RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/06/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DI-HYDAN 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phénytoïne ..................................................................................................................................... 100 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient: amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Epilepsie:

Chez l’adulte:

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique:

· traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.

· traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l’enfant:

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique:

· traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.

· traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Traitement de la névralgie du trijumeau.

4.2. Posologie et mode d’administration

Il convient d’établir la posologie de DI-HYDAN et de la modifier s’il y a lieu en tenant compte des effets observés, de la tolérance propre à chaque malade et si possible des taux sanguins.

Adultes:

2 à 6 mg /kg et par jour en 1 ou 2 prises.

La dose usuelle moyenne est de 3 comprimés par jour.

La dose de 5 à 6 comprimés, parfois nécessaire, ne sera jamais dépassée.

Enfants:

3 à 8 mg/kg et par jour en 1 ou 2 prises.

De 5 à 10 ans, 1 à 2 comprimés en traitement d’attaque, puis il conviendra de déterminer la posologie appropriée.

Très jeunes enfants: la dose initiale sera d’un 1/2 comprimé deux fois par jour, puis adaptée en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Le comprimé doit être écrasé avant administration.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans le cas suivant:

· Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l’hydantoïne, ou à l’un des constituants du produit.

· En association avec cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, délamanid, isavuconazole, lédipasvir, lurasidone, millepertuis, ombitasvir, paritaprévir, rilpivirine, télaprévir

· Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Eviter l’arrêt brutal du traitement: à doses antiépileptiques efficaces, possibilité de crises convulsives et d’état de mal surtout en cas d’éthylisme surajouté.

La phénytoïne n’est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce risque pour la phénytoïne. Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idées et de comportements suicidaires.

Syndrome d’hypersensibilité aux antiépileptiques

Le syndrome d’hypersensibilité aux antiépileptiques est caractérisé par de la fièvre, un rash, une lymphadénopathie, et d’autres pathologies multi organes, souvent hépatiques.

Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir le polymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plus de 2 semaines d’exposition au médicament. Les publications et l’expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plus sévère chez les patients de race noire, ceux ayant des antécédents familiaux ou ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à un autre médicament antiépileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d’un tel symptôme doit entraîner l’arrêt immédiat du médicament, son remplacement par un médicament n’appartenant pas à la classe des hydantoïnes ainsi qu’une prise en charge adaptée.

Effets cutanés :

Des syndromes de Stevens-Johnson (SSJ) et des nécrolyses épidermiques toxiques (NET) menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec la phénytoïne.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être suivis attentivement.

Les risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.

Si des symptômes ou des signes de SSJ ou de NET (comme par exemple la survenue progressive d’un rash avec le plus souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) apparaissent, le traitement doit être arrêté.

Un diagnostic précoce et un arrêt immédiat de tout médicament suspect ont démontré les meilleurs résultats dans la prise en charge du SSJ et de la NET. Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé un SSJ ou une NET lors de l’utilisation de DI-HYDAN, le traitement ne doit jamais être ré-introduit chez ce patient.

Le HLA-B* 1502 peut être associé à un facteur de risque de développer un syndrome de Stevens-Johnson, chez les sujets d’origine chinoise ou thaïlandaise suivant un traitement par la phénytoïne. Chez les patients connus pour être HLA-B* 1502, la phénytoïne ne sera utilisée que s’il est estimé que les bénéfices sont supérieurs aux risques.

Dans la population caucasienne et japonaise, la fréquence de l’allèle HLA-B* 1502 est extrêmement faible, il n’est en conséquence pour le moment pas possible de conclure sur un éventuel risque. Aucune information adéquate sur les risques dans les autres populations n’est disponible pour le moment.

Liées aux excipients:

Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L’amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l’état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d’une maladie cœliaque.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La phénytoïne est un inducteur enzymatique, susceptible d’interagir avec les médicaments ayant un métabolisme hépatique par augmentation ou diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments ou de la phénytoïne.

Associations contre-indiquées

+ Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par la phénytoïne.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par la phénytoïne.

+ Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anticonvulsivant.

+ Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ Télaprevir

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprevir.

Associations déconseillées

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avec risque de moindre efficacité.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par la phénytoïne, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques d’aprépitant.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ Boceprevir

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de brocepevir.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

+ Bosentan

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j :

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec possibilité d’apparition des signes habituels de surdosage.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Clozapine

Risque d’inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phénytoïne.

+ Cytotoxiques

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d’efficacité du cytotoxique (étoposide, ténoposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Disulfirame :

Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage en particulier neurologiques (inhibition de son métabolisme).

Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et après son arrêt.

+ Dolutégravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques du dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ Dronéradone

Diminution importante des concentrations plasmatiques de dronédarone par diminution de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Eribuline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques d’éribuline par l’inducteur.

+ Estroprogestatifs contraceptifs

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant.

Préférer un autre morphinique.

+ Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentation de son métabolisme par l’anticonvulsivant.

+ Inhibiteur des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolite hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Olaparib

Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d’échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Progestatifs contraceptifs

Diminution de l’efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, avec risque d’inefficacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Sertraline

Risque d’inefficacité de l’antideprésseur.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de siméprévir par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l’inducteur enzymatique.

+ Sulfafurazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu’à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d’anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthizol

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu’à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d’anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthoxazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu’à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d’anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs, avec pour conséquence risque d’inefficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avec risque de perte de l’efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, d’une part, et par l’augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par diminution de son métabolisme hépatique par le voriconazole, d’autre part.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phenytoïne et adaptation éventuelle des posologies pendant l’association et après l’arrêt du voriconazole.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accru d’encéphalopathie.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux antiépileptiques.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par l’inducteur, avec risque de baisse d’efficacité.

Surveillance clinique de la réponse et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.

+ Amiodarone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

+ Antagonistes de canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anti-arythmique par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques, si besoin adaptation de la posologie de l’antiarythmique pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution (ou rarement augmentation avec la phénytoïne) de l’effet anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par l’anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.

+ Ciprofloxacine

Variation, éventuellement importante, des concentrations de phénytoïne en cas de traitement par ciprofloxacine.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de l’anticonvulsivant pendant le traitement par ciprofloxacine et après son arrêt.

+ Clopidrogel

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition de métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Clozapine

Risque d’inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phénytoïne.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l’inducteur enzymatique. Si besoin adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Diazépam

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentées avec signes mais peuvent aussi diminuer ou rester stables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Dolutégravir (en l’absence de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques du dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant l’association et une semaine après son arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs

Diminution de l’efficacité de l’estrogène.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l’administration de l’anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le felbamate.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement par le felbamate.

+ Fluconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique et biologique étroite.

+ Fluoxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l’antidépresseur et après son arrêt.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l’antidépresseur et après son arrêt.

+ Folates

Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

+ Furosémide

Diminution de l’effet diurétique pouvant atteindre 50%.

Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l’efficacité de l’hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l’hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l’hydrocortisone pendant l’association et après l’arrêt de l’inducteur enzymatique.

+ Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l’efficacité de l’immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Augmentation de la posologie de l’immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l’arrêt de l’inducteur.

+ Inhibiteur de protéases boostés (par ritonavir ou autre)

Risque de baisse de l’efficacité de l’inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

+ Isoniazide

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement par l’isoniazide et après son arrêt.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’itraconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosage plasmatique de l’itraconazole et adaptation éventuellement de la posologie.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l’efficacité de l’ivabradine, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendant l’association et après l’arrêt de l’inducteur.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d’une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Métyrapone

Risque de taux négatif du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Doubler la dose de la métyrapone.

+ Mexilétine

Diminution de l’activité antiarythmique, des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la méxilétine (augmentation de son métabolisme hépatique)

Surveillance clinique, l’ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de mexilétine ; s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la méxilétine pendant le traitement par la phénytoïne, et après son arrêt.

+ Miconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite.

+ Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l’hydrocortisone en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l’efficacité de montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antiasthmatique pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Nelfinavir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique par le nelfinavir.

Surveillance clinique et biologique. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendant le traitement par nelfinavir.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un estrogène

Diminution de l’efficacité du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l’administration de l’anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation posologique de la propafénone pendant l’association et après l’arrêt de l’inducteur.

+ Quinine

Risque de perte de l’efficacité par de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’anticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l’anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Sucralfate

Diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne.

Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, si possible).

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s’avérer nécessaire en cas d’association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Ticlopidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Bortézomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Carbamazépine

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l’efficacité anticomitiale).

Prudence dans l’interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Docetaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l’irinotécan, avec risque d’échec du traitement cytotoxique.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l’anticonvulsivant.

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations de pérampanel.

+ Phénobarbital, (et par extrapolation primidone)

1) En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).

a) en cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :

b) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l’activité anticonvulsivante. A l’arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d’effets toxiques de la phénytoïne ;

2) Il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l’inducteur.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène de la phénytoïne.

En clinique:

Risque liée à l’épilepsie et aux antiépileptiques:

Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur (3% environ) à celui de la population générale: bien que l’on constate une augmentation du nombre d’enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas réellement établie. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires. Par ailleurs, l’interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la mère et au fœtus.

Risque lié à la phénytoïne:

Dans l’espèce humaine: un syndrome particulier, dont ni la réalité ni la fréquence ne sont clairement établies à l’heure actuelle, a été évoqué pour la prise d’hydantoïnes au premier trimestre: anomalies craniofaciales, hypoplasie des phalanges distales, retard de la croissance intra-utérin, retard psychomoteur.

En tout état de cause, le risque tératogène lors d’une exposition au premier trimestre, s’il existe, apparaît faible.

Chez le nouveau-né:

Les inducteurs enzymatiques ont pu provoquer:

· parfois un syndrome hémorragique survenant dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère le mois précédent l’accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né semblent efficaces;

· rarement, des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu’une supplémentation en vitamine D au cours du 3^e trimestre semble pouvoir prévenir.

Compte tenu de ces données:

· Si la grossesse est envisagée:

o chez une femme épileptique traitée par la phénytoïne, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception,

o elle représente l’occasion de peser à nouveau l’indication du traitement antiépileptique.

· Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par la phénytoïne ne doit pas être interrompu, l’aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois pour la mère et le fœtus. Si possible, elle sera prescrite en monothérapie, au moins pendant le début de la grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d’éviter d’administrer ce médicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Non modifié*

4.8. Effets indésirables

Les fréquences de survenu des effets indésirables ci-dessous sont définies par la convention selon MedDRA. Ainsi très fréquent = touchant plus de 1 utilisateur sur 10 (soit >10%), fréquent = de 1 à 10 utilisateurs sur 100 (soit >1% et <10%), peu fréquent = de 1 à 10 utilisateurs sur 1000 ( soit >0.1% et <1%), rare = de 1 à 10 utilisateurs sur 10000 (soit >0.01% et <0.1%), très rare = moins de 1 utilisateur sur 10000 (soit <0.01%), fréquence indéterminée = les données disponibles ne permettent aucune estimation.

Affections du système immunitaire :

· Fréquence indéterminée : Un syndrome d’hypersensibilité peut survenir.

L’existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la phénytoïne par l’une ou l’autre de ces molécules.

Affections gastro-intestinales :

· Fréquence indéterminée : nausées, vomissements.

Affections du système nerveux :

· Fréquence indéterminée : vertiges, troubles visuels, nausées, ataxie, confusion mentale, syndrome cérébello-vestibulaire; habituellement liés à un surdosage ou à un défaut de métabolisme hépatique avec des taux sériques anormalement élevés.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Rare : complications parfois fatales: trombocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie,

· Rare : anémie mégaloblastique; une correction thérapeutique est souvent souhaitable au cours de la grossesse,

· Fréquence indéterminée : adénopathies pseudo-lymphomateuses.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Très fréquent : hypertrophie gingivale (20 % des cas).

· Fréquent : rash cutané ;

· Rare : effets indésirables cutanés graves : syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir rubrique 4.4) ;

· Rare : urticaires ;

· Fréquence indéterminée : hirsutisme, érythèmes polymorphes ;

· Fréquence indéterminée : pigmentations brunes du visage et du cou ;

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

· Fréquence indéterminée : cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures chez des patients traités à long terme par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

· Fréquence indéterminée : syndrome lupique.

Affections hépatobiliaires :

· Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases ;

· Fréquence indéterminée : ictères cholestatiques.

Investigations

· Fréquence indéterminée : hyperglycémie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

· Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysartrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée.

Traitement

· Evacuation du toxique si possible et traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIEPILEPTIQUES

(Code ATC: N03AB02).

· Anti-convulsivant

· Diminue l’automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Raccourcit les périodes réfractaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La phénytoïne est rapidement absorbée au niveau intestinal.

Les concentrations plasmatiques efficaces sont généralement de 5 à 12 mg/l chez l’adulte et de 10 à 20 mg/l chez l’enfant.

La demi-vie est de 24 à 48 heures; l’état stationnaire n’est atteint qu’après 8 à 20 jours.

Chez l’insuffisant rénal, du fait d’une liaison réduite aux protéines plasmatiques, les effets peuvent être obtenus pour des concentrations totales plus basses que chez le sujet normal.

Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes, par réduction de la vitesse d’élimination.

Les métabolites excrétés dans la bile, sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

D-Mannitol, amidon de blé, polyvidone excipient, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALKOPHARMA SARL

45-47, ROUTE D’ARLON

1140 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 303 030-3: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.