RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/11/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DILATRANE 200 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Théophylline .................................................................................................................................... 200 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient: saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique continu de l´asthme persistant et des autres bronchopneumopathies chroniques obstructives.

4.2. Posologie et mode d´administration

Ce dosage ne permet pas la délivrance d´une posologie adaptée à l´enfant de moins de 40 kg (environ 13 ans).

La posologie sera adaptée à la susceptibilité individuelle en fonction de l´effet thérapeutique et des effets indésirables.

Le traitement sera débuté par une posologie initiale modérée afin de tester la tolérance individuelle, celle-ci sera ensuite adaptée progressivement en augmentant ou en diminuant la dose par paliers jusqu´à obtention d´un effet thérapeutique sans effet indésirable.

Les taux plasmatiques atteignant un état d´équilibre au minimum après 3 jours consécutifs de traitement bien conduit, ce délai minimum devra être respecté pour juger de l´effet thérapeutique avant chaque augmentation de dose.

En cas d´insuffisance thérapeutique et en l´absence de signe d´intolérance, la dose sera progressivement augmentée sous contrôle de la théophyllinémie, par paliers de 2 mg/kg/jour.

Chez l´enfant de plus de 30 mois, en-dessous d´une dose quotidienne de 16 mg/kg/jour (adaptée en cas d´obésité au poids idéal) et ne dépassant pas, dans tous les cas, 400 mg/jour, et en l´absence de facteurs de risque de diminution de la clairance plasmatique, le contrôle de la théophyllinémie n´est néanmoins pas indispensable à la sécurité d´emploi du produit.

Les concentrations plasmatiques de théophylline efficaces se situent entre 8 et 20 µg/ml.

Le seuil de toxicité de la théophyllinémie est de 20 µg/ml.

A titre indicatif:

Enfant de 13 à 16 ans (plus de 40 kg):

Posologie initiale préconisée: 10 à 12 mg/kg/jour

Posologie habituellement efficace: 10 à 16 mg/kg/jour

La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises.

Adulte:

posologie initiale préconisée: 5 à 8 mg/kg/jour

posologie habituellement efficace: 7 à 12 mg/kg/jour sans dépasser 800 mg par jour.

La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises.

En cas d´obésité, la posologie sera adaptée au poids idéal (poids moyen rapporté à la taille mesurée sur les courbes de croissance staturo-pondérale standards).

Mode d´administration

Voie orale.

La gélule sera avalée avec un verre d´eau.

La gélule ne doit pas être ouverte.

4.3. Contre-indications

· Enfant de moins de 30 mois.

· Intolérance à la théophylline.

· Porphyrie aiguë intermittente.

· Association à l´énoxacine.

· Association déconseillée avec l´érythromycine et la viloxazine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Mises en garde spéciales

En raison des grandes variations interindividuelles du métabolisme de la théophylline, il est nécessaire d´adapter les doses en fonction de l´efficacité clinique, des effets indésirables et/ou des taux sanguins (voir rubrique 4.2). Un surdosage peut résulter de doses inappropriés, de prises répétées à intervalles trop courts, ou d´une potentialisation par des médicaments associés, ou encore d´une diminution du métabolisme (voir rubriques 5.2 et 4.5).

La théophylline doit être utilisé avec grande prudence chez le jeune enfant qui est extrêmement sensible à l´action des bases xanthiques: des crises convulsives, des accidents neurologiques avec parfois des séquelles irréversibles et des décès ont été rapportés en cas de surdosage.

La théophylline à libération prolongée ne constitue pas le traitement de la crise d´asthme.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au saccharose.

Précaution d´emploi

Utiliser avec précaution et sous surveillance de la théophyllinémie en cas:

· d´insuffisance cardiaque aiguë (diminuer les doses en raison du risque de surdosage),

· d´insuffisance coronaire,

· d´obésité (adapter la posologie par rapport au poids idéal),

· d´hyperthyroïdie,

· d´insuffisance hépatique (diminuer les doses en raison du risque de surdosage),

· d´antécédents comitiaux,

· d´association avec la cimétidine, l´allopurinol, le fluconazole, la ciprofloxacine, la norfloxacine, la péfloxacine, la fluvoxamine, la méxilitine, la ticlopidine, la pentoxifylline, le thiabendazole et avec un inducteur enzymatique (voir rubrique 4.5)

· de fièvre prolongée de plus de 24 heures, au dessus de 38°C, en particulier chez le jeune enfant (diminuer la posologie de moitié en raison du risque de surdosage, par diminution de la clairance de la théophylline).

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations contre-indiquées

+ Enoxacine

Risque de surdosage en théophylline (diminution importante du catabolisme de la théophylline).

Associations déconseillées

+ Erythromycine

Risque de surdosage en théophylline (diminution de son élimination hépatique) plus particulièrement dangereux chez l´enfant.

Il est possible d´utiliser les autres macrolides, actuellement considérés comme sans interaction. Cependant dans la maladie des légionnaires, l´érythromycine reste l´antibiotique de référence et peut être utilisée sous surveillance clinique étroite avec contrôle éventuel de la théophyllinémie.

+ Viloxazine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme de la théophylline).

Si l´association ne peut être éviter, surveillance clinique étroite avec contrôle éventuel des concentrations plasmatiques de théophylline.

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Cimétidine (posologie≥ 800 mg/j), fluconazole, ciprofloxacine, norfloxacine, péfloxacine, fluvoxamine, mexilétine, ticlopidine, ritonavir, tacrine, pentoxifylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage.

+ Thiabendazole

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage, par diminution du métabolisme hépatique de la théophylline.

+ Allopurinol

Augmentation de la théophyllinémie en cas de posologies élevées d´allopurinol (600 mg/jour)

+ Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine (inducteurs enzymatiques)

Diminution de la théophyllinémie et de l´activité de la théophylline.

Conduite à tenir:

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie; s´il y a lieu adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement associé et après son arrêt

Associations à prendre en compte

+ Clarithromycine, josamycine, roxithromycine

Risque d´augmentation des taux plasmatiques de la théophylline, particulièrement chez l´enfant.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l´animal ont mis en évidence un effet tératogène sur une seule espèce.

En clinique, l´analyse d´un nombre élevé de grossesses exposées n´a apparement révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique de la théophylline. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l´absence de risque.

Par ailleurs, en fin de grossesse, la théophylline est métabolisée en caféine par déméthylation, ce qui peut être à l´origine de tachycardie et d´hyperexcitabilité chez le nouveau-né.

En conséquence, l´utilisation de la théophylline ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Dans le cas d´un traitement en fin de grossesse, une surveillance néonatale de quelques jours s´impose.

Allaitement

La théophylline passe dans le lait maternel, ce qui peut être à l´origine d´une hyperexcitabilité chez le nouveau-né. En conséquence, l´allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Essentiellement:

· nausées, vomissements, douleurs épigastriques,

· céphalées, excitation, insomnie,

· tachycardie.

Ces effets indésirables peuvent être les premiers signes d´un surdosage. L´apparition de convulsions est le signe d´une intoxication confirmée, mais peut en être le premier signe notamment chez l´enfant.

Chez les enfants présentant un reflux gastro-œsophagien l´administration de théophylline peut majorer le reflux.

Rarement possibilité d´ulcérations digestives avec hémorragie et syndrome occlusif.

4.9. Surdosage

· Chez l´enfant:
Agitation, logorrhée, confusion mentale, vomissements répétés, hyperthermie, tachycardie, fibrillation ventriculaire, convulsions, hypotension, troubles respiratoires, hyperventilation puis dépression respiratoire.

· Chez l´adulte, les signes de surdosage sont variables d´un sujet à l´autre; sont observés essentiellement:

o nausées, vomissements, douleurs épigastriques

o tachycardie

o céphalées, insomnie, excitation, désorientation, délire.

o convulsions, hyperthermie et arrêt cardiaque.

· Conduite à tenir:
Lavage gastrique, réanimation en milieu spécialisé, charbon activé par voie orale.
La théophylline est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

XANTHINE

(R: Système Respiratoire)

· La théophylline est une base xanthique, elle exerce une action bronchodilatatrice par relaxation des muscles lisses bronchiques.

Par ailleurs, elle exerce d´autres actions:

· relaxation des muscles lisses des voies urinaires et biliaires et du sphincter inférieur de l´œsophage;

· stimulation centrale, analeptique respiratoire, psychostimulant, agent convulsivant à hautes doses;

· vasodilatation coronarienne, stimulation cardiaque avec augmentation des besoins en oxygène du cœur (coronarodilatateur dit "malin");

· action diurétique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· L´absorption de la théophylline est très bonne après administration per os.

· Le Tmax se situe entre 3 et 7 heures.

· La liaison aux protéines plasmatiques est d´environ 50 à 60 %.

· Le volume de distribution est de 0,45 à 0,50 l/kg.

· Le métabolisme de la théophylline est essentiellement hépatique (90 % de la dose absorbée) l´élimination est ensuite rénale, 10 % à 1.3 % sont excrétés sous forme inchangée.

· La demi-vie plasmatique de la théophylline fait l´objet de variations importantes selon l´individu. Elle varie en fonction de l´âge, elle est plus faible chez l´enfant que chez l´adulte. Elle est, par contre, considérablement augmentée chez le prématuré et le nouveau-né.
Elle est augmentée en cas d´insuffisance hépato-cellulaire sévère, de défaillance cardiaque aiguë, d´insuffisance respiratoire, d´obésité, d´infection aiguë des voies respiratoires supérieures ou d´obstruction bronchique sévère, de fièvre, lors d´un régime alimentaire riche en hydrates de carbone et de la prise d´alcool.

Elle est diminuée chez le fumeur, et en cas de régime riche en protides.

· La théophylline franchit la barrière fœto-placentaire.

· La théophylline passe dans le lait, où elle est retrouvée à des taux d´environ. 75 % des taux plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Microgranules neutres (amidon de maïs, saccharose), éthylcellulose, copolymère acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle (EUDRAGIT L 100), povidone (PVP K30), talc.

Composition de l´enveloppe de la gélule: indigotine (E132), gélatine.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

30 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

S.E.R.P.

5, rue du Gabian

Immeuble "Le triton"

98000 Monaco

MONACO

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 303 176-8: 30 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.