RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/01/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate d´énalapril ......................................................................................................................... 20,00 mg

Hydrochlorothiazide ....................................................................................................................... 12,50 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rond, blanc, plat avec une barre de sécabilité sur une face à bords biseautés.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l´hypertension artérielle en cas d´échec thérapeutique d´une monothérapie par un inhibiteur de l´enzyme de conversion.

La combinaison des deux principes actifs à doses fixes n´est pas adaptée en tant que traitement initial.

4.2. Posologie et mode d´administration

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d´énalapril et 12,5 mg d´hydrochlorothiazide.

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM peut être administré en une seule prise ou en deux prises par jour, avec ou sans aliments, chez des patients dont la pression artérielle n´est pas convenablement contrôlée par énalapril seul ou hydrochlorothiazide seul.

Dans le cas d´une réponse thérapeutique non satisfaisante, l´ajout d´autres agents antihypertenseurs peut s´avérer nécessaire (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La posologie sera ajustée en fonction du profil du patient (voir rubrique 4.4) et de la réponse tensionnelle.

Fonction rénale normale : la posologie habituelle est de 1 comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale :

· lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 80 ml/min, la posologie habituelle est d´un ½ comprimé en une prise quotidienne ;

· chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique (voir rubrique 4.4) ;

· lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min: voir rubrique 4.3.

Population à risque :

Chez les patients présentant une déplétion hydro-sodée, les sujets âgés et les patients diabétiques, la posologie habituelle est de 1/2 comprimé en une prise quotidienne (voir rubrique 4.4).

Sujet âgé :

La posologie doit être ajustée en fonction de la fonction rénale du sujet.

Il est recommandé d´initier le traitement à la posologie d´un 1/2 comprimé, dans le cas où il existerait une baisse physiologique de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Enfants et adolescents :

A ce jour, la tolérance et l´efficacité d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM n´ont pas été démontrées.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l´un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.).

· Anurie.

· Antécédent d´angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d´un inhibiteur de l´enzyme de conversion.

· Patients ayant un angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· Hypersensibilité aux dérivés sulfamides.

· Au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Insuffisance hépatique sévère/encéphalopathie hépatique.

· L’association d’énalapril/hydrochlorothiazide à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Enalapril Maleate-Hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez des patients présentant une hypertension artérielle non compliquée.

Chez des patients présentant une hypertension artérielle et traités par énalapril/hydrochlorothiazide, une hypotension symptomatique peut survenir si le patient présente des signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, liée à un traitement diurétique, un régime sans sel strict, des diarrhées ou des vomissements (voir rubrique 4.5 et 4.8). Chez ces patients, un contrôle régulier des électrolytes sériques doit être effectué à des intervalles appropriés.

Une attention particulière doit être accordée aux patients ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, car chez ces patients, toute chute excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident cérébral vasculaire.

Chez des patients présentant une hypertension artérielle avec insuffisance cardiaque, s´accompagnant ou non d´une insuffisance rénale, les symptômes d´une hypotension ont été observés.

En cas d´hypotension, le patient devra être placé en position de décubitus dorsal et, si nécessaire, recevra une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n´est pas une contre-indication à la poursuite du traitement qui pourra être administré sans difficulté une fois la pression artérielle et la volémie remontées.

Insuffisance rénale

L’énalapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 30 ml/min.) tant que le titrage de l’énalapril n’a pas démontré que la dose présente dans cette formule est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Des patients présentant une hypertension artérielle, sans pathologie rénale apparente préexistante, ont présenté une urémie et une créatininémie augmentées, après avoir été traités par énalapril en association avec un diurétique (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Enalapril Maleate : Insuffisance rénale fonctionnelle et Hydrochlorothiazide : Insuffisance rénale fonctionnelle – rubrique 4.4»). Dans ce cas, le traitement par enalapril/hydrochlorothiazide sera interrompu.

Dans cette situation, il faut envisager l´éventualité d´une sténose de l´artère rénale (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Enalapril Maleate : Hypertension rénovasculaire - rubrique 4.4).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Une surveillance de la fonction rénale est souhaitée lors de l’utilisation de l’énalapril/hydrochlorothiazide.

Hyperkaliémie

L’association d’énalapril avec une faible dose de diurétique n’exclut pas la survenue d’une hyperkaliémie (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Enalapril Maleate : Hyperkaliémie - rubrique 4.4).

Lithium

L’association de lithium avec l’énalapril et des diurétiques n’est en général par recommandée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Il y a très peu de données d’efficacité et de tolérance chez les enfants présentant une hypertension artérielle, surtout dans l’association énalapril/hydrochlorothiazide.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Enalapril Maleate

Sténose aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l´enzyme de conversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction à l´éjection du ventricule gauche et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d´obstruction hémodynamique significative.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l´énalapril, en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l´insuffisance rénale lorsqu´elle est associée à un traitement par énalapril est habituellement réversible (voir rubrique 4.2 et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Enalapril Maleate-Hydrochlorothiazide: Insuffisance rénal fonctionnelle et Hydrochlorothiazide : Insuffisance rénal fonctionnelle – rubrique 4.4»).

Hypertension rénovasculaire

Une majoration du risque d´hypotension et d´insuffisance rénale peut survenir chez les patients traités par un inhibiteur de l´enzyme de conversion et présentant une sténose bilatérale de l´artère rénale ou une sténose de l´artère rénale liée au dysfonctionnement d´un rein. On peut observer alors chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec une modification modérée de la créatinine plasmatique. Chez ces patients, l´instauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale, et une surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

En l´absence de données concernant l´administration d´énalapril chez les patients ayant récemment bénéficié d´une greffe rénale, le traitement par énalapril n´est pas recommandé dans cette population.

Patients hémodialysés

L’utilisation d’énalapril n’est pas indiquée chez les patients devant être dialysé pour insuffisance rénale.

Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients au cours d´hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (e.g. AN 69 C Ò) et recevant simultanément des inhibiteurs de l´enzyme de conversion. Chez ces patients il est recommandé d’utiliser d´autre type de membrane de dialyse ou une classe différente d´antihypertenseurs.

Insuffisance hépatique

Très rarement, l´administration d´un inhibiteur de l´enzyme de conversion a été associée à un syndrome se manifestant par un ictère cholestatique ou hépatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante suivi dans certains cas du décès du patient. Le mécanisme de ce syndrome reste à ce jour inconnu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l´enzyme de conversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative des enzymes hépatiques, l´arrêt du traitement s´impose et un suivi médical doit être instauré (voir« Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Hydrochlorothiazide: Insuffisance hépatique – rubrique 4.4»).

Risque de neutropénie/agranulocytose

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d´anémie ont été rapportés chez des patients sous traitement par un inhibiteur de l´enzyme de conversion. Chez des patients présentant une fonction rénale normale et n´ayant aucun autre facteur de complication associé, les cas de neutropénie sont rares.

L’énalapril devra être utilisé avec une extrême précaution en cas de maladies de système (collagénose), en cas d´association médicamenteuse avec des traitements immunosuppresseurs, des traitements par allopurinol ou procainamide, ou en cas d´association de ces différents facteurs de complication, et plus particulièrement en cas d´altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont pu développer des infections graves qui, dans certains cas, n´ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. En cas de traitement par énalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de la formule leucocytaire sont recommandés et les patients doivent être sensibilisés à signaler tout signe d´infection pouvant se produire.

Hyperkaliémie

Une élévation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par un inhibiteur de l´enzyme de conversion, énalapril inclus.

Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont les patients insuffisants rénaux, les patients ayant une détérioration de la fonction rénale, les sujets agés (>70 ans), les patients souffrant de diabète sucré, de symptômes intercurrents comme la déshydratation, de décompensation cardiaque aiguë, d’acidose métabolique ou ceux recevant un traitement concomitant de diurétiques épargneurs de potassium (i.e. spironolactone, éplerenone, triamtérène ou amiloride), un traitement supplémenté en potassium, un traitement à base de sels de potassium; ou ceux sous autre traitement à l´origine d´une augmentation du potassium plasmatique (i.e. héparine).

L’utilisation de suppléments en potassium, de diurétiques épargneurs de potassium ou d’un traitement à base de sels de potassium, particulièrement chez les patients avec une insuffisance rénale, peut conduire à une augmentation significative de la kalièmie.Si l´utilisation concomitante de ces traitements s´avère indispensable, ils seront utilisés avec prudence et un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué (voir «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Enalapril Maleate-Hydrochlorothiazide: Hyperkaliémie, Hydrochlorothiazide : Effets métaboliques et endocriniens – rubrique 4.4»).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou insuline, une surveillance étroite de la glycémie doit être systématique pendant le premier mois de traitement par inhibiteur de l´enzyme de conversion (voir «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Hydrochlorothiazide : Effets métaboliques et endocriniens – rubrique 4.4» et rubrique 4.5).

Hypersensibilité/Angio-œdème

L´angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traité par un inhibiteur de l´enzyme de conversion, énalapril maléate inclus.

Ceci peut se produire à n´importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l´énalapril/hydrochlorothiazide doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu´à disparition complète des symptômes et de l´œdème. Lorsque l´œdème ne concerne que la langue, sans détresse respiratoire associée, le patient doit être surveillé sur une période prolongée jusqu´à disparition complète des symptômes et de l´œdème et ce plus particulièrement dans le cas où un traitement associé à des antihistaminiques et des corticoïdes s´est avéré insuffisant.

Très rarement un angio-œdème associé à un œdème laryngé ou à un œdème de la langue s´est avéré fatal. Un œdème de la langue, de la glotte ou du larynx entraîne généralement chez les patients une obstruction des voies aériennes, et plus spécifiquement chez des patients ayant un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu´il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, comprenant une solution d´adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou d´autres mesures visant à désobstruer les voies aériennes, doit être administré immédiatement.

On a rapporté une incidence plus importante d´angio-œdème chez les patients de race noire traités par un inhibiteur de l´enzyme de conversion par rapport aux autres races. Cependant, de façon générale, il semble que la population de race Noire a un risque accru d´angio-œdème.

Les patients ayant un antécédent d´angio-œdème non lié à la prise d´un inhibiteur de l´enzyme de conversion ont un risque accru d´angio-œdème sous inhibiteur de l´enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation de piqûres d´hyménoptères

Rarement, les patients recevant des inhibiteurs de l´enzyme de conversion lors d´une désensibilisation avec du venin d´hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales.

Ces réactions sont évitées en arrêtant provisoirement le traitement par inhibiteur de l´enzyme de conversion avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d´aphérèses des LDL

Rarement, les patients recevant des inhibiteurs de l´enzyme de conversion lors d´aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions sont évitées en arrêtant provisoirement le traitement par inhibiteur de l´enzyme de conversion avant chaque aphérèse.

Toux

Une toux sèche a été rapportée chez des patients recevant des inhibiteurs de l´enzyme de conversion. Elle est non productive, persistante et disparaît à l´arrêt du traitement. L´étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.

Intervention chirurgicale/Anesthésie

Chez des patients devant subir une intervention chirurgicale ou lors d´une anesthésie par des agents hypotenseurs, l´énalapril bloque la formation d´angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Si une hypotension survient, et est due à ce mécanisme, elle pourra être corrigée par un rétablissement de la volémie (voir rubrique 4.5.).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L’utilisation d’énalapril n’est pas recommandé durant l’allaitement.

Différences ethniques

Comme avec tous les autres inhibiteurs de l´enzyme de conversion, l´énalapril semble moins efficace dans le traitement de l´hypertension artérielle chez les patients de race noire par rapport aux autres races, possiblement à cause de la prévalence plus élevée des taux de rénine faible dans cette population.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Insuffisance rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être les diurétiques les plus appropriés chez les patients présentant une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est de 30 ml/min. ou <30 ml/min. (i.e. insuffisance rénale modérée à sévère) (voir rubriques 4.2, 4.3 et «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Enalapril Maleate-Hydrochlorothiazide: Insuffisance rénale, Enalapril Maleate: Insuffisance rénale – rubrique 4.4»).

Chez les patients présentant une maladie rénale, les thiazidiques peuvent induire une azotémie. Des effets cumulatifs de l’hydrochlorothiazide peuvent se développer chez les patients atteints d´insuffisance rénale. Si la dysfonction rénale progressive, caractérisée par une augmentation en azote non protéique dans le sang, s’aggrave, une réévaluation minutieuse de la thérapie est nécessaire, et l´arrêt du traitement diurétique doit être envisagé (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques sont à utiliser avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou un début de dysfonctionnement hépatique, étant donné qu´une altération mineure de l´équilibre hydro-électrolytique peut induire un coma hépatique (voir section 4.3 et «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Enalapril Maleate: Insuffisance hépatique – rubrique 4.4»).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez le diabétique, une adaptation de la posologie de l´insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Enalapril Maleate: Patients diabétiques – rubrique 4.4»).

Des diabètes sucrés latents peuvent se révéler au cours d’un traitement par les dérivés thiazidiques (voir rubrique 4.5).

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg, d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE les effets rapportés étaient minimes, voire inexistants. De plus, dans des études cliniques avec 6 mg d’hydrochlorothiazide, aucun effet cliniquement significatif sur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n’a été rapporté.

Un traitement par des dérivés thiazidiques peut induire une hyperuricémie et/ou une goutte chez certains patients. Cet effet sur l’hyperuricémie semble dépendre de la dose et n’est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d’hydrochlorothiazide. En outre, l’énalapril peut augmenter le taux urinaire d’acide urique et, donc, atténuer l’effet hyperuricémiant de l’hydrochlorothiazide.

Comme pour tout patient traité par un diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à des intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l´hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d´alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou des vomissements.

Bien qu´une hypokaliémie puisse se développer suite à l´utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peut réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d´hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, un apport oral en électrolytes insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. L´hypochlorémie est en général mineure et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l´excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie en l’absence de troubles connus du métabolisme calcique.

Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d´explorer la fonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l´excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Sportifs/test anti-dopage

L´attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif HYDROCHLOROTHIAZIDE pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Hypersensibilité

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients traités par des dérivés thiazidiques, avec ou sans antécédent d´allergie ou d´asthme bronchique. La possibilité d´une exacerbation ou d´une aggravation d´un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Enalapril maléate-Hydrochlorothiazide

Autres antihypertenseurs

L’utilisation concomitante avec d’autres antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril et l’hydrochlorothiazide. Une utilisation concomitante avec la nitroglycérine et autres dérivés nitrés, ou avec d’autres vasodilatateurs, peut réduire davantage la pression sanguine.

Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques, ont été rapportées lors de l’administration concomitante du lithium avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. L’utilisation concomitante des diurétiques thiazidiques peut augmenter davantage les taux de lithium et augmenter le risque de toxicité par le lithium avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’utilisation d’Enalapril/Hydrochlorothiazide n’est pas recommandée avec le lithium, mais si cette association est indispensable, une surveillance stricte de la lithémie doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

L’administration chronique d’AINS peut réduire l’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l´enzyme de conversion ou peut diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.

Les AINS (incluant les inhibiteurs sélectifs de COX-2) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou les inhibiteurs de l´enzyme de conversion exercent un effet additif sur l’augmentation du potassium dans le sang et il peut en résulter une déterioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir chez les patients à risque (sujet âgé et/ou patients déshydratés, incluant ceux sous traitement diurétique).

Les patients doivent être convenablement hydrater et il est recommandé de surveiller la fonction rénale en début de traitement et ensuite périodiquement.

Produits de contraste iodés

Il existe un risque majoré d´insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l´utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Enalapril Maleate

+ Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments en potassium

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion atténuent l’hypokaliémie induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (i.e. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments en potassium ou les dérivés contenant des sels de potassium peuvent induire des augmentations significatives du potassium dans le sang. Si leur utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie avérée, ils devront être administrés avec prudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques (thiazidiques ou de l’anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d´hypotension lors de l´instauration du traitement par l’énalapril (voir sections 1.2 et 4.4). Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par l´arrêt du diurétique ou par l’augmentation de la volémie ou de l´apport en sel.

+ Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques, d’antipsychotiques et d’IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l´administration concomitante des inhibiteurs de l´enzyme de conversion et des produits antidiabétiques (insulines, produits hypoglycémiants oraux) peut entraîner une majoration de l´effet hypoglycémiant. Ce phénomène apparaitrait préférentiellement pendant les premières semaines du traitement associatif et chez les patients avec insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).

+ Cyclosporine

La cyclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

+ Alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et β-bloquants

L’administration concomitante d’énalapril avec l’acide acétylsalicylique (à des doses appropriées pour une prophylaxie cardiovasculaire) ou avec les thrombolytiques ou avec les β-bloquants ne pose pas de difficulté.

+ Triméthoprime

Triméthoprime avec son action amiloride-like dans le tubule distal peut prédisposer le patient traité par l’énalapril à une hyperkalièmie

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type de bouffées vasomotrices du visage, de nausées, de vomissements et d’hypotension) ont été notifiées dans quelques rares cas de patients recevant un traitement par des sels d’or injectables (aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par un IEC, notamment l’énalapril.

Hydrochlorothiazide

+ Myorelaxants non dépolarisants

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la sensibilité à la tubocurarine

+ Alcool, barbituriques ou analgésiques opioïdes

Il peut se produire une potentialisation de l’hypotension orthostatique.

+ Médicaments antidiabétiques (antidiabétiques oraux et insuline)

Un ajustement de la dose de l’antidiabétique peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.4 et 4.8).

+ Cholestyramine et colestipol

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est réduite en présence de résines anioniques. Une dose unique de cholestyramine ou de colestipol se lie à l’hydrochlorothiazide et réduit de 85 % et de 43 %, respectivement, l’absorption gastro-intestinale de l’hydrochlorothiazide. Les diurétiques sulfamides doivent être pris au moins 4 à 6 heures après ces produits.

+ Les médicaments augmentant l’intervalle QT (i.e. quinidine, procainamide, amiodarone, sotalol) majorent le risque des torsades de pointe.

+ Glucosides digitaliques

Une hypokaliémie peut favoriser ou aggraver les effets toxiques des digitaliques sur la fonction cardiaque (i.e. augmentation de l’excitabilité ventriculaire).

+ Corticostéroïdes, ACTH

Intensification de la déplétion en électrolytes, et en particulier hypokaliémie.

+ Diurétiques kaliurétiques (i.e. furosamide), carbénoxolone, ou laxatifs stimulants

L’hydrochlorothiazide peut augmenter la perte en potassium et/ou en magnésium.

+ Amines pressives (par exemple Noradrénaline, épinéphrine)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives

+ Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, fluorouracil, méthotrexate)

Les thiazides peuvent réduire l´excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

+ Sels de calcium et vitamine D

Risque d´hypercalcémie par diminution de l´élimination urinaire du calcium.

+ Inhibiteurs de la prostaglandine synthétase

Chez certains patients, l´administration d´un inhibiteur de la prostaglandine synthétase peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques.

+ Immunosuppresseurs, corticoïdes systémiques et procaïnamide

Diminution de la numération leucocytaire dans le sang, leucopénie.

+ Médicaments contre la goutte (par exemple allopurinol, brenzbromarone

Il peut être nécessaire d’augmenter les doses de médicaments contre la goutte car l´hydrochlorothiazide tend à augmenter le niveau d´acide urique.

+ Chimie clinique

L´hydrochlorothiazide peut provoquer des interférences dans le diagnostique du test au bentiromide. Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer les concentrations sériques de PBI (iode lié aux protéines) sans signes de troubles thyroïdiens.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

LIE A L´ENALAPRIL

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L´exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d´ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d´exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d´effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIE A L´HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les données concernant l´utilisation de l´hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L´hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d´action pharmacologique de l´hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu´un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L´hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l´œdème gestationnel, l´hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l´hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l´évolution de la maladie.

L´hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l´hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n´est possible.

Allaitement

LIE A L´ENALAPRIL

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations semblent ne pas avoir de réelles conséquences cliniques, l´administration de ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l´accouchement, en raison du risque hypothétique d´effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l´expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l´allaitement d´un enfant plus âgé, l´administration de ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l´enfant est surveillé dans le but de détecter d´éventuels effets secondaires.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les vertiges et la fatigue. Ils sont généralement de faible intensité et ne conduisent pas à l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril/hydrochlorothiazide ou avec l’énalapril maléate ou l’hydrochlorothiazide administré en monothérapie au cours d’études cliniques ou après la commercialisation du médicament incluent:

Très fréquents (> 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à 1/1000), très rares (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquence indéterminée : sialadénite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique).

Rares : neutropénie, diminution de l´hémoglobine, diminution de l´hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, myélosuppression, leucopénie, pancytopénie, lymphadénopathies, maladies auto-immunes.

Troubles du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée : sécrétion inadéquate d´hormone antidiurétique (SIADH).

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : hypokaliémie, augmentation du cholestérol, augmentation des triglycérides, hyperuricémie

Peu fréquents : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie, goutte.

Rare : augmentation des taux sanguins de glucose.

Très rare : hypercalcémie (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : glycosurie, hyponatrémie.

Affections du système nerveux et affections psychiatriques

Fréquents : maux de tête, dépression, syncope, altération du goût.

Peu fréquents : confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies, vertige, baisse de la libido.

Rares : anomalies des rêves, troubles du sommeil, parésie (due à l’hypokaliémie).

Fréquence indéterminée : agitation, étourdissements.

Affections oculaires

Très fréquent : vision floue.

Fréquence indéterminée : xanthopsie.

Troubles du labyrinthe et de l´oreille

Peu fréquent : acouphènes.

Affections cardiaques et vasculaires

Très fréquent : sensations de vertige.

Fréquents : hypotension, hypotension orthostatique, troubles du rythme, angor, tachycardie.

Peu fréquents : bouffées vasomotrices, palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Rare : syndrome de Raynaud.

Fréquence indéterminée : angéite nécrosante (vascularités, vascularités cutanées).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquents : rhinorrhée, mal de gorge et voix rauque, bronchospasme/asthme.

Rares : infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquents : diarrhée, douleurs abdominales.

Peu fréquents : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse de la bouche, ulcère gastro-intestinal, flatulence.

Rares : stomatite/ulcérations aphteuses, glossite.

Très rare : angio-œdème intestinal.

Affections hépatobiliaires

Rares : insuffisance hépatique, hépatite - hépatocellulaire ou choléstatique, hépatite avec nécrose (potentiellement fatale), ictère, cholestase (en particulier chez les patients qui souffrent d’une cholélithiase préexistante).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : éruption cutanée (exanthème), hypersensibilité/œdème angioneurotique: œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4).

Peu fréquents : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rares : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, syndrome de Lyell, purpura, lupus érythémateux cutané, pemphigus, érythrodermie.

Un complexe symptomatique a également été rapporté, qui comporte un ou plusieurs des symptômes suivants: fièvre, inflammation des petits vaisseaux sanguins (vascularité) ou des séreuses (sérosité), douleurs musculaires (myalgies/myosites) et des articulations (arthralgies/arthrite), présence d´anomalies biologiques (anticorps anti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose). Une éruption cutanée, une photosensibilisation ou d´autres manifestations dermatologiques peuvent apparaître.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : crampes musculaires.

Peu fréquent : arthralgie.

Affections de la fonction rénale et des voies urinaires

Peu fréquents : troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rares : oligurie, néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d´administration

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : malaise, fièvre.

Analyses biologiques/Investigations

Fréquents : hyperkaliémie, hypercréatininémie.

Peu fréquents : hyperurémie, hyponatrémie.

Rares : élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sanguine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les événements les plus probables en cas de surdosage, sont une hypotension sévère, un choc avec stupeur, une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale.

LIE A L´ENALAPRIL

Les données disponibles sur le surdosage chez l´homme sont limitées.

Symptômes

Les événements les plus probables en cas de surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension marquée, débutant environ six heures après l´ingestion des comprimés, et consécutive au blocage du système rénine-angiotensine, et une stupeur. Le surdosage par IEC peut se manifester par un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des étourdissements, une anxiété et une toux. Des taux sériques d´énalaprilate 100 à 200 fois supérieurs à ceux habituellement observés lors de doses thérapeutiques ont été rapportés après l´ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d´énalapril.

Conduite à tenir

En cas de surdosage, le traitement recommandé est une perfusion intraveineuse de soluté salé physiologique.

En cas d´hypotension, le patient doit être placé en décubitus.

Si possible, un traitement avec une perfusion d´angiotensine II et/ou des catécholamines intraveineuses peut également être envisagé.

Si l´ingestion est récente, prendre les mesures visant à éliminer le maléate d´énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d´absorbants et sulfate de sodium).

L´énalaprilate forme active de l´énalapril, est dialysable (voir rubrique 4.4).

La présence d´une bradycardie ou de réactions vagales importantes doit être traitée par atropine. Un stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement.

Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les taux de créatinine doivent être continuellement contrôlés.

LIE A L´HYDROCHLOROTHIAZIDE

Symptômes

Les signes de l´intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie).

Outre la diurèse attendue, le surdosage de thiazidiques peut se traduire par une léthargie plus ou moins importante, pouvant évoluer vers un coma en quelques heures, avec dépression minime de la fonction respiratoire et de la fonction cardiovasculaire, sans signe de déséquilibre hydro-électrolytique ou de déshydratation. Le mécanisme de dépression du système nerveux central induit par les thiazidiques n´est pas connu.

Une irritation et une hypermotilité gastro-intestinale peuvent survenir.

Une augmentation transitoire de l´azote uréique a été rapportée, et des perturbations du bilan électrolytique sont possibles, notamment chez les insuffisants rénaux.

Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu´à l´anurie (par hypovolémie).

Conduite à tenir

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l´équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu´à normalisation. La correction d´une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.

Le degré d´élimination de l´hydrochlorothiazide par hémodialyse n´a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L´ENZYME DE CONVERSION ET DIURETIQUES,

Code ATC: C09BA02.

Mécanisme d’action

LIE A L´ENALAPRIL

Le maléate d´énalapril est le sel de maléate de l´énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L´enzyme de conversion de l´angiotensine (ECA) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l´angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive. Après absorption, l´énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l´enzyme de conversion. Cette inhibition entraîne une diminution de l´angiotensine II plasmatique, ce qui provoque une augmentation de l´activité rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) et une diminution de la sécrétion d´aldostérone.

L´enzyme de conversion de l´angiotensine est identique à la kininase II. Ainsi, l´énalapril peut aussi bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle de cette action dans les effets thérapeutiques de l´énalapril reste à élucider.

LIE A L´HYDROCHLOROTHIAZIDE

L´hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l´excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l´excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l´activité antihypertensive

LIEES A L´ENALAPRIL

Alors que le mécanisme par lequel l´énalapril diminue la pression artérielle semble surtout dû à une inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l´énalapril a une activité antihypertensive même chez les patients ayant une hypertension à rénine basse.

L´administration d´énalapril chez des patients hypertendus provoque une réduction des pressions artérielles à la fois en décubitus et en orthostatisme, sans modification significative du rythme cardiaque.

La présence d´une hypotension orthostatique est peu fréquente. Chez certains patients, l´obtention d´une diminution optimale de la pression artérielle peut nécessiter plusieurs semaines de traitement. L´arrêt brutal du traitement ne s´accompagne pas d´un rebond de l´hypertension artérielle.

Une inhibition efficace de l´activité de l´IEC apparaît habituellement 2 à 4 heures après la prise orale d´une dose unique d´énalapril.

L´activité antihypertensive se manifeste dès la première heure et est maximale 4 à 6 heures après la prise. La durée de l´effet dépend de la dose administrée. Toutefois, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques se maintiennent pendant au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques menées chez les patients présentant une hypertension essentielle, la baisse de la pression artérielle a été associée à une réduction des résistances artérielles périphériques avec augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Une augmentation du débit sanguin rénal est survenue après la prise d´énalapril; le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n´y a pas eu de signes de rétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des taux bas de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ont habituellement augmenté.

Dans les études cliniques de courte durée menées chez les patients diabétiques ou non diabétiques atteints d´une maladie rénale, des diminutions de l´albuminurie, de l´excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale ont été observées après l´administration d´énalapril.

LIEES A L´HYDROCHLOROTHIAZIDE

Le délai d´apparition de l´activité diurétique est d´environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

L´effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d´une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d´augmenter: en cas d´inefficacité du traitement, il n´est pas utile, et souvent mal toléré, d´augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

LIEES A L´ASSOCIATION

Au cours d´études cliniques, l´administration concomitante d´énalapril et d´hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu´avec chacun des produits administrés seuls.

L´administration d´énalapril inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l´hydrochlorothiazide.

L´association d´un inhibiteur de l´enzyme de conversion et d´un diurétique thiazidique produit un effet synergique et diminue le risque d´hypokaliémie provoquée par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La co-administration d´énalapril et d´hydrochlorothiazide à différentes doses a peu ou pas d´effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.

LIEES A L´ENALAPRIL

Absorption

Par voie orale, l´énalapril est rapidement absorbé, avec des pics de concentrations sériques survenant au cours de la première heure. En se basant sur l´élimination urinaire, la quantité absorbée d´énalapril après la prise orale de maléate d´énalapril est d´environ 60 %. L´absorption d´énalapril par voie orale n´est pas influencée par la présence d´aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption, l´énalapril par voie orale est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l´enzyme de conversion de l´angiotensine. Des pics de concentrations sériques similaires d´énalaprilate sont atteints 3 à 4 heures après une prise orale de maléate d´énalapril.

La demi-vie efficace d´accumulation de l´énalaprilate après des doses multiples d´énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques d´énalaprilate à l´état d´équilibre sont atteintes après 4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations en rapport avec les doses thérapeutiques, la liaison de l´énalaprilate aux protéines plasmatiques ne dépasse pas 60 %.

Biotransformation

A l´exception de la transformation en énalaprilate, il n´a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l´énalapril.

Elimination

L´excrétion de l´énalaprilate est principalement rénale.

L´énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous forme d´énalaprilate (40 % de la dose administrée) et sous forme inchangée (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L´exposition à l´énalapril et l´énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 40-60 ml/min), l´AUC de l´énalaprilate à l´état d´équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale après administration de 5 mg d´énalapril une fois par jour. Dans l´insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l´AUC a été augmentée d´environ 8 fois. La demi-vie effective de l´énalaprilate à la suite de doses multiples de maléate d´énalapril est prolongée à ce degré d´insuffisance rénale et le temps à l´état d´équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).

L´énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse La clairance de la dialyse est de 62 ml/min.

Allaitement

Après administration d´une dose unique de 20 mg d´enalapril administré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d´enalapril dans le lait étaient de 1,7 microg/l (0,54 microg/l à 5,9 microg/l), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d´enalaprilate dans le lait étaient de 1,7 microg/l (1,2 microg/l à 2,3 microg/l); ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 h. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu´un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d´enalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d´enalapril dans le lait de 2 microg/l, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d´enalaprilate dans le lait de 0,75 microg/l, 9 heures environ après la prise. Les concentrations totales d´enalapril et d´enalaprilate mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient de respectivement 1,44 microg/l et 0,63 microg/l.

La concentration d´enalaprilate n´était plus détectable dans le lait (<0,2 microg/l) 4 heures après l´administration d´une dose unique de 5 mg d´enalapril chez une mère et de 10 mg d´enalapril chez 2 mères. Les concentrations d´enalapril n´ont pas été dosées.

LIEES A L´HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

L´absorption orale de l´hydrochlorothiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l´hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %.

Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d´environ de 40 %.

La demi-vie est très variable d´un sujet à un autre, elle est comprise entre 6 et 25 heures.

Elimination

L´hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par voie rénale, le pourcentage de produit excrété sous forme inchangé dans les urines est supérieur à 95 %.

Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l´hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d´élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n´indiquent pas de risque chez l´homme d´après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et du potentiel carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l´énalapril n´a pas d´effet sur la fertilité et les performances reproductrices des rats et n´est pas tératogène. Dans une étude où des rats femelles ont été traités avant l´accouplement et pendant toute la gestation, il y a eu une incidence accrue de décès chez les ratons pendant la lactation.

Il a été montré que le produit traverse le placenta et est excrété dans le lait maternel.

Les inhibiteurs de l´enzyme de conversion de l´angiotensine, en tant que classe, se sont révélés fœtotoxiques (provoquant des lésions et/ou des décès chez le fœtus) lorsqu´ils sont administrés pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse.

L´hydrochlorothiazide traverse le placenta mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, bicarbonate de sodium, amidon prégélatinisé, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

14, 28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GMBH

GRAF ARCO STRASSE 3

89079 ULM

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 367 290-6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

· 372 249-0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/polyamide/Aluminium/PVC).

· 372 250-9: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/polyamide/Aluminium/PVC).

· 372 251-5: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/polyamide/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.