RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/08/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane ...................................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l’inscription « E » en relief sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d’un traitement adjuvant initial d’une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes.

L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d’administration

Voie orale

Adultes et sujets âgés

La dose recommandée d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, après un repas.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé devra être maintenu jusqu’à une durée totale de cinq ans d’hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d’exémestane). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé devra être maintenu jusqu’à l’apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Enfants et adolescents

L’utilisation n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent.

4.3. Contre-indications

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation de l’incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d’ostéoporose. Malgré l’absence de données sur les effets d’un traitement agissant sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, un traitement de l’ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque. Les patientes traitées par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé devront être surveillées étroitement.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu’il n’inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l’inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé.

Dans une étude d’interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d’exémestane, l’aire sous la courbe (AUC) d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n’ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l’efficacité d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n’y a pas d’expérience clinique d’une utilisation concomitante d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé avec d’autres médicaments anticancéreux.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé n’est disponible.

Certains effets toxiques d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l’animal (voir rubrique 5.3). Par conséquent, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l’excrétion d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé dans le lait maternel n’est pas connue, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré pendant l’allaitement.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d’être enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu’à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas d’assoupissement, de somnolence, d’asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l’utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d’arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables est de 2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit: très fréquents (>10 %), fréquents (>1 %, ≤10 %), peu fréquents (>0.1 %, ≤1 %), rares (> 0.01 %, ≤ 0.1 %).

^(*) Incluent: arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportées. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n’ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n’a été observée. Ces effets n’ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

Affections hépatobiliaires

Une élévation des paramètres biologiques de la fonction hépatique, incluant les enzymes hépatiques, la bilirubine et les phosphatases alcalines, a été observée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l’étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu’à 30 jours après l’arrêt de celui-ci.

Dans l’étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé et par le tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n’a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l’hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l’étude IES, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est associé à une incidence plus élevée d’hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3.7 % vs 2.1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l’apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2 % pour le groupe placebo. L’effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n’est pas clairement déterminée.

Dans l’étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé que dans le groupe par le tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d’ulcère.

Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché

Troubles hépatobiliaires: Hépatite, hépatite cholestatique.

Du fait que les réactions soient rapportées sur la base du volontariat à partir d’une population dont la taille n’est pas clairement définie, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence ou d’identifier le lien de causalité avec la prise du médicament de manière fiable.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, donné en dose unique jusqu’à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidienne jusqu’à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d’exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n’est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m². Il n’existe pas d’antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: INHIBITEUR STEROIDIEN DE L’AROMATASE; AGENT ANTINEOPLASIQUE

Code ATC: L02BG06.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l’aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l’androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l’aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l’inhibition de l’aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d’une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l’aromatisation dans l’ensemble de l’organisme a été réduite de 98 %.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l’administration de doses quotidiennes multiples, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé n’a pas eu d’effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l’aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l’ACTH; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n’est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d’un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d’estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n’ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé (25 mg/jour) ou le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d’obtenir une hormonothérapie d’une durée totale de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d’environ 52 mois, le traitement séquentiel avec EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par le tamoxifène. Sur la période observée, l’analyse montre que EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (hazard ratio = 0,76; p = 0,00015). L’effet bénéfique d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).

Dans l’ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès), avec un hazard ratio de 0,85 (test du log-rang: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (hazard ratio pour la survie globale; 0,77, test du Chi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d’efficacité chez l’ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux estrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Test du log-rank; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes

^a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause;

^b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein;

^c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein;

^d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le hazard ratio de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang: p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats d’une étude sous étude sur l’os montrent que les femmes traitées par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé après avoir suivi un traitement par le tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l’étude globale, l’incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé que chez celles recevant du tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats d’une étude sous étude sur l’endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l’épaisseur de l’endomètre de 33 % chez les patientes recevant EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé et pas de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L’épaississement de l’endomètre, rapporté au début de l’étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu’à progression, et du temps jusqu’à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence: l’acétate de mégestrol. L’étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une administration orale des comprimés d’exémestane, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l’homme n’est pas connue, mais l’on s’attend à ce qu’elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d’une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L’ingestion concomitante d’aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d’environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d’élimination est d’environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 90 % et est indépendante de la concentration. EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ne s’accumule pas d’une façon inattendue après des doses réitérées.

Métabolisme et excrétion

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l’isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l’aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est d’environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l’inhibition de l’aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) de EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spécifiques

Age

Aucune corrélation significative entre l’exposition systémique à EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé et l’âge des sujets n’a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l’exposition systémique à EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé a été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, aucun ajustement de dose n’est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l’exposition à EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé est 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, aucun ajustement de dose n’est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Etudes de toxicité:

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le rat et le chien étaient généralement liés à l’activité pharmacologique d’EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse:

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé n’a pas été génotoxique pour les bactéries (test d’Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronucleus de souris. Bien que EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l’était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction:

Chez le rat et le lapin, EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé a été embryotoxique pour des niveaux d’exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l’homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n’y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité:

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n’a été observée. Chez le rat mâle, l’étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l’incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l’induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l’incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l’exposition de l’homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n’est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre

Crospovidone

Hypromellose (E464)

Mannitol

Carboxyméthylamidon sodique (Type A)

Stéarate de magnésium

Polysorbate 80

Pelliculage:

Opadry blanc OYS 9622 composé de:

Hypromellose

Propylène glycol

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîte de 15, 20, 30, 90, 100 ou 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 216 545-5 ou 34009 216 545 5 4: 15 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

· 216 546-1 ou 34009 216 546 1 5: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

· 216 547-8 ou 34009 216 547 8 3: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

· 580 629-7 ou 34009 580 629 7 1: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

· 580 630-5 ou 34009 580 630 5 3: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

· 580 631-1 ou 34009 580 631 1 4: 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.