RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/10/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 80 mg de fluvastatine (sous forme de fluvastatine sodique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée

Comprimé rond, biconvexe, jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypercholestérolémie primaire et de l’hyperlipidémie mixte (Fredrickson Types IIa et IIb) en complément d’un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques n’est pas suffisante.

FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée est également indiqué chez les patients atteints de cardiopathie coronarienne en prévention secondaire des événements coronariens (décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non-fatal et revascularisation coronarienne) après une intervention d’angioplastie coronaire (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d’administration

Avant l’instauration d’un traitement par FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée, les causes d’hypercholestérolémie secondaire doivent être exclues et le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard, qui devra être poursuivi pendant le traitement.

· Traitement de l’hypercholestérolémie primaire et de l’hyperlipidémie mixte (Fredrickson Types IIa et IIb) FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg comprimé pelliculé à libération prolongée ne convient pas à l’instauration du traitement pour lequel il existe d’autres formes pharmaceutiques et d’autres dosages (20 mg et 40 mg) plus appropriés.

La dose initiale recommandée est de 20 mg à 40 mg une fois par jour en gélule à libération immédiate. Une dose de 20 mg une fois par jour peut suffire dans les formes légères. La plupart des patients nécessitent une dose de 20 à 40 mg par jour mais la posologie peut être augmentée à 80 mg par jour (1 comprimé pelliculé à libération prolongée de fluvastatine à 80 mg une fois par jour ou 1 gélule à libération immédiate de fluvastatine à 40 mg deux fois par jour), en fonction du taux sérique initial de LDL-cholestérol (LDL-C) et de l’objectif thérapeutique recommandé à atteindre. La posologie journalière maximale recommandée est de 80 mg par jour.

· Posologie recommandée pour la prévention secondaire des événements coronariens après une intervention d’angioplastie coronaire

Chez les patients atteints de cardiopathie coronaire, la posologie appropriée après un traitement par cathétérisme coronaire est de 80 mg par jour.

FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée peut être administré en dose unique à tout moment de la journée, avec ou sans repas et doit être avalé entier avec un verre d’eau.

L’effet hypolipémiant maximum à une dose donnée de médicament est atteint en 4 semaines. La posologie sera ajustée en fonction de la réponse du patient et les adaptations posologiques se feront alors au moins à 4 semaines d’intervalle. L’effet thérapeutique de FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée est maintenu après une administration prolongée.

Si elle est associée à la cholestyramine ou à d’autres résines, la fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine, pour éviter une interaction significative due à la fixation du médicament sur la résine.

Enfants et adolescents

En raison de l’absence de données cliniques suffisantes, ce produit ne doit pas être utilisé chez les sujets âgés de moins de 18 ans.

Sujet âgé

Il n’y a pas de signes de diminution de la sécurité d’emploi ou de la nécessité de modifications posologiques chez les patients âgés; aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire chez ces patients.

Troubles de la fonction rénale

La fluvastatine est éliminée par le foie et moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines. La pharmacocinétique de la fluvastatine reste inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire chez ces patients.

Troubles de la fonction hépatique

La fluvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou des élévations persistantes ou inexpliquées des transaminases sériques (voir les rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

· Patients présentant une pathologie hépatique active ou des élévations persistantes ou inexpliquées des transaminases sériques (voir les rubriques 4.2 et 4.8)

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Fonction hépatique

Comme pour les autres médicaments hypolipémiants, il est recommandé d’effectuer chez tous les patients des explorations fonctionnelles hépatiques avant l’instauration du traitement, puis 12 semaines après le début du traitement ou une augmentation de la posologie, et enfin périodiquement par la suite. Les patients dont les taux d’enzymes hépatiques augmentent en réponse au traitement doivent faire l’objet d’une surveillance très attentive, avec répétition immédiate du dosage, suivie de mesures plus fréquentes. Si l’augmentation des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou d’alanine aminotransférase (ALAT) est supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et persiste, le traitement doit-être arrêté. On a observé dans de très rares cas, une hépatite possiblement liée au médicament, qui a disparu à l’arrêt du traitement.

La prudence s’impose lorsque la fluvastatine est administrée à des patients ayant des antécédents de pathologie hépatique ou une forte consommation d’alcool.

Muscles squelettiques

De rares cas de myopathie et de très rares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été décrits sous traitement par fluvastatine. Chez les patients présentant des myalgies diffuses inexpliquées, un endolorissement ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée des taux de créatine phosphokinase (CPK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ou rhabdomyolyse. Par conséquent, il est conseillé aux patients de signaler immédiatement toute douleur, tout endolorissement ou toute faiblesse musculaire inexpliquées, notamment si ces symptômes sont accompagnées d’un malaise ou de fièvre.

Dosage de la créatine phosphokinase

Il ne semble actuellement pas nécessaire de surveiller en routine les taux plasmatiques de créatine phosphokinase totale ou d’autres enzymes musculaires chez les patients asymptomatiques traités par statines. Si un dosage de la créatine phosphokinase est nécessaire, celui-ci ne doit pas être effectué après un effort physique intense ou en présence d’une autre cause possible d’augmentation de la CPK, car le résultat risque d’être difficile à interpréter.

Avant le traitement

Comme pour toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire la fluvastatine avec prudence chez les patients ayant des facteurs prédisposants de rhabdomyolyse et de ses complications. Un dosage de la créatine phosphokinase doit être effectué avant l’instauration du traitement par fluvastatine dans les cas suivants:

· Insuffisance rénale

· Hypothyroïdie

· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires héréditaires

· Antécédents de toxicité musculaire sous statine ou fibrate

· Abus d’alcool

· Chez le sujet âgé (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doit être envisagée, en fonction de la présence d’autres facteurs de risque de rhabdomyolyse

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer le bénéfice/risque du traitement et de bien surveiller le patient au plan clinique. Si les taux initiaux de CPK sont significativement augmentés à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer les résultats. Si les taux initiaux de CPK restent significativement élevés (plus de 5 fois LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec quelques statines, surtout lorsque le traitement est prolongé (voir rubrique 4.8). Elle peut se traduire cliniquement par une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l’état général (fatigue, amaigrissement et fièvre). Si une pneumopathie interstitielle est détectée chez un patient, le traitement par les statines doit être arrêté.

Pendant le traitement

En présence de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesse ou crampes apparaissent chez des patients traités par fluvastatine, il convient d’effectuer un dosage des taux de CPK. Le traitement doit être arrêté si ces taux sont significativement élevés (plus de 5 fois la LSN).

Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, même si l’élévation des taux de CPK est inférieure à 5 fois la LSN, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CPK se normalisent, une ré-introduction de la fluvastatine ou d’une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une élévation du risque de myopathie a été rapportée chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris ciclosporine), des fibrates, de l’acide nicotinique, de l’érythromycine en traitement concomitant avec d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Néanmoins, il n’a pas été observé de myopathie dans les études cliniques réalisées chez des patients recevant de la fluvastatine en association avec de l’acide nicotinique, des fibrates ou de la ciclosporine. Des cas isolés de myopathie ont été rapportés après la commercialisation du médicament dans le cas d’une administration concomitante de fluvastatine et de ciclosporine, et de fluvastatine avec de colchicine. Les effets bénéfiques de l’utilisation concomitante de la fluvastatine avec des fibrates, de la niacine ou de la colchicine doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques potentiels de ces associations et la fluvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant ce type de traitement concomitant (voir rubrique 4.5).

Hyperlipoprotéinémie

Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de la fluvastatine chez les patients ayant une hyperlipoprotéinémie avec élévation majeure du taux de triglycérides. Hypercholestérolémie familiale homozygote

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de la fluvastatine chez les patients ayant une pathologie rare appelée hypercholestérolémie familiale homozygote. On s’attend à ce que l’effet soit faible en raison du déficit en récepteurs de LDL chez ces patients. L’utilisation de la fluvastatine n’est donc pas recommandée dans ce cas.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses

+ Dérivés de l’acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique)

L’administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate, gemfibrozil, ciprofibrate ou niacine (acide nicotinique) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou de l’autre médicament hypolipémiant. On a observé un risque accru de myopathie et/ou de rhabdomyolyse chez les patients recevant d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec une de ces molécules, probablement en raison de leur capacité à provoquer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Les bénéfices et les risques d’un traitement concomitant doivent donc être soigneusement évalués et ces associations ne doivent être uniquement utilisées qu’avec prudence (voir rubrique 4.4).

+ Colchicines

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaires ainsi qu’une rhabdomyolyse, a été décrite dans des cas isolés après l’administration concomitante de colchicine. Il convient donc d’évaluer soigneusement les bénéfices et risques potentiels d’un traitement concomitant et de n’utiliser ces associations qu’avec prudence (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Les études réalisées chez les patients ayant bénéficié d’une greffe rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine (jusqu’à 40 mg/jour) n’est pas augmentée de façon cliniquement significative chez les patients sous ciclosporine à doses stables. Les résultats d’une autre étude dans laquelle 80 mg de fluvastatine ont été administrés à des transplantés rénaux, traités par ciclosporine à doses stables, ont révélé que l’exposition à la fluvastatine (aire sous la courbe) et la concentration maximale (Cmax) avaient doublé par rapport aux données historiques relevées chez des sujets sains. Même si ces élévations des concentrations de fluvastatine n’étaient pas cliniquement significatives, cette association doit être utilisée avec prudence. La dose initiale et la dose d’entretien de la fluvastatine doivent donc être les plus faibles possibles lorsque ce médicament est associé à la ciclosporine.

La fluvastatine (40 mg et 80 mg) n’avait aucun effet sur la biodisponibilité de la ciclosporine en cas d’administration concomitante.

+ Warfarine et autres dérivés coumariniques

Chez des volontaires sains, l’utilisation de fluvastatine et de warfarine (dose unique) n’a pas interféré négativement sur les concentrations plasmatiques de warfarine et les temps de prothrombine comparativement à une administration de warfarine seule. Toutefois, des cas isolés d’épisodes hémorragiques et /ou d’augmentation des temps de prothrombine ont été décrits très rarement chez des patients sous fluvastatine recevant de façon concomitante de la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques. Il est donc recommandé de surveiller les temps de prothrombine lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par fluvastatine, ou de toute modification posologique chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

+ Rifampicine (rifampine)

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités par de la rifampicine (rifampine) a provoqué une diminution d’environ 50 % de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellement d’aucune donnée clinique montrant une altération de l’efficacité hypolipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatine peut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement par rifampicine à long terme (par exemple pour traiter une tuberculose), pour assurer une diminution satisfaisante des taux de lipides.

+ Antidiabétiques oraux

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale (glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d’un diabète non-insulino-dépendant (type 2) (DNID), l’addition de fluvastatine ne provoque pas de modification cliniquement significative de l’équilibre glycémique.

Chez les patients atteints de DNID traités par glibenclamide (n = 32), l’administration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la Cmax moyenne, l’AUC et le t1/2 du glibenclamide, respectivement de 50 %, 69 % et 121 % environ. Le glibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax moyenne et l’aire sous la courbe (AUC) de la fluvastatine respectivement de 44 % et 51 %. Cette étude n’a révélé aucune modification des concentrations de glucose, d’insuline et de peptides C. Néanmoins, les patients bénéficiant d’un traitement concomitant par glibenclamide (glyburide) et fluvastatine doivent continuer à être surveillés de façon appropriée si la posologie de la fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.

+ Chélateurs des acides biliaires

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine (par exemple, cholestyramine) pour éviter toute interaction significative due à la fixation du médicament sur la résine.

+ Fluconazole

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités avec du fluconazole (inhibiteur de CYP 2C9) a augmenté l’exposition à la fluvastatine et son pic de concentration d’environ 84 % et 44 %.

Bien qu’il n’existe aucun signe clinique de modification du profil de tolérance de la fluvastatine chez les patients prétraités avec du fluconazole pendant 4 jours, la prudence s’impose lors de l’administration concomitante de fluvastatine et de fluconazole.

+ Itraconazole et érythromycine

L’administration concomitante de fluvastatine et d’inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, comme l’itraconazole et l’érythromycine, a des effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine.

Etant donné l’implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine, il semble improbable que d’autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, ciclosporine) affectent la biodisponibilité de la fluvastatine.

+ Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons

L’administration concomitante de fluvastatine et de cimétidine, ranitidine ou oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatine, mais sans incidence clinique

+ Phénytoïne

Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l’administration concomitante de fluvastatine et de phénytoïne a entraîné une augmentation de l’AUC moyenne de la fluvastatine et des Cmax respectivement de 40 % et 27 %. Cette association doit être utilisée avec prudence en raison du risque accru de développer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Une administration concomitante de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 5 jours) a augmenté la Cmax moyenne de la phénytoïne de 5 % alors que l’AUC moyenne était augmentée de 22 %. Les patients traités par phénytoïne doivent faire l’objet d’une surveillance attentive lorsque le traitement par fluvastatine est instauré ou que sa posologie est augmentée.

+ Médicaments cardiovasculaires

Il n’apparaît aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative en cas d’administration concomitante de fluvastatine avec du propranolol, de la digoxine, du losartan, de l’amlodipine ou des IEC. D’après les données pharmacocinétiques, aucune surveillance ni aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante de la fluvastatine avec ces médicaments. Interactions avec les aliments

Interactions avec les aliments

Par rapport à une administration à jeun, l’administration de la fluvastatine avec des aliments a entraîné une augmentation de l’AUC moyenne et de la Cmax respectivement de 49 % et 45 % ainsi qu’un allongement du tmax. Aucune différence cliniquement nette des effets hypolipémiants et de la tolérance n’est toutefois attendue lorsque la fluvastatine est prise avec ou sans aliments.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

La fluvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la fluvastatine pendant la grossesse. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et le développement embryonnaire ou fœtal (voir rubrique 5.3). Comme les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement celle d’autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte présente un risque de toxicité fœtale. Pour ces raisons, la fluvastatine ne doit pas être utilisée en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse, et chez les femmes qui tentent d’avoir un enfant. Le traitement par fluvastatine doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou tant que la preuve d’une absence de grossesse n’a pas été établie (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Si une grossesse apparaît chez une patiente alors qu’elle prend de la fluvastatine, le traitement doit être arrêté.

Allaitement

La fluvastatine est excrétée dans le lait chez le rat avec un rapport lait/plasma égal à 2. On ignore si la fluvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain et qu’il existe un risque de réactions indésirables graves, les femmes prenant de la fluvastatine ne doivent pas allaiter leur enfant (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée peut entraîner des vertiges et une fatigue qui peuvent affecter la capacité à conduire un véhicule et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence en utilisant les conventions suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des symptômes gastro-intestinaux mineurs, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

· Perte de mémoire

· Troubles sexuels

· Dépression

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle particulièrement en cas de traitement de longue durée (voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: Thrombocytopénie

Affections du système nerveux

Fréquent: Céphalées, fatigue, sensations vertigineuses

Très rare: Paresthésies, dysesthésies, hypoesthésies et neuropathies périphériques également connues pour être associées aux troubles hyperlipidémiques sous-jacents.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Dyspepsie, douleur abdominale, nausées, constipation, flatulence, diarrhée.

Très rare: Pancréatite aiguë

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: Réactions d’hypersensibilité telles qu’éruption cutanée, urticaire

Très rare: Autres réactions cutanées (par exemple eczéma, dermatite, exanthème bulleux), œdème du visage, angio-œdème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: Arthralgies

Rare: Myalgies, faiblesse musculaire, myopathie

Très rare: Rhabdomyolyse, myosite, réactions de type lupus érythémateux.

Affections vasculaires

Très rare: Vascularite

Affections hépatobiliaires

Très rare: Hépatite

Affections psychiatriques

Fréquent: Troubles du sommeil tels que insomnie et cauchemars.

Au plan biologique

Une élévation confirmée des taux de transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) est apparue chez un faible nombre de patients (pourcentage inférieur ou égal à 2 % des patients). Une élévation marquée des taux de CPK à plus de 5 x LSN est apparue chez 0,3 à 1,0 % des patients recevant des doses de fluvastatine dans le cadre des essais cliniques.

4.9. Surdosage

L’expérience concernant un surdosage de la fluvastatine est très limitée. Dans le cas d’un surdosage accidentel, il est recommandé d’administrer du charbon activé. Si la prise orale est très récente, un lavage gastrique peut être envisagé. Le traitement du surdosage doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, code ATC: C10AA04

La fluvastatine est un racémique de deux érythro-énantiomères dont l’un est responsable de l’activité pharmacologique.

La fluvastatine, un agent hypocholestérolémiant synthétique, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA réductase, qui est responsable de la transformation de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris le cholestérol. La fluvastatine exerce son principal effet au niveau du foie. L’inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse des récepteurs de LDL et augmente donc la captation de particules de LDL. Ce mécanisme se traduit par une baisse de la concentration plasmatique du cholestérol.

Le profil global du cholestérol est amélioré, les principaux effets étant la diminution des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol. La fluvastatine produit également une diminution modérée des triglycérides et une augmentation modérée du HDL-cholestérol. La réponse au traitement est bien établie au bout de 2 semaines. La réponse maximale est atteinte dans un délai de 4 semaines après l’instauration du traitement et se maintient au cours d’un traitement chronique.

Dans l’étude LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l’effet de la fluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM) a été évalué chez des patients souffrant de cardiopathie coronarienne, qui, dans un premier temps, avaient bénéficié avec succès d’un traitement par cathétérisme. L’étude incluait des hommes et des femmes âgés de 18 à 80 ans, dont les taux initiaux de cholestérol total étaient compris entre 3,5 et 7,0 mmol/L.

Dans cette étude randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo, un total de 1677 patients a été recruté (844 dans le groupe fluvastatine et 833 dans le groupe placebo). Les EICM étaient définis par un décès d’origine cardiaque, un IDM non fatal et une ré-intervention (y compris pontage coronarien, traitement par cathétérisme répété ou pour une nouvelle lésion). La dose de fluvastatine administrée dans cette étude était de 80 mg par jour pendant 4 ans. Bien que le critère composite global a révélé une réduction significative des EICM (22 %) par rapport au placebo (p = 0,013), les composantes individuelles (décès d’origine cardiaque, IDM non fatal et ré-intervention) n’ont pas atteint de significativité statistique. Il existait néanmoins une tendance en faveur de la fluvastatine. Le traitement par fluvastatine a réduit le risque de décès d’origine cardiaque et/ou d’infarctus du myocarde de 31 % (p = 0,065).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %) chez des volontaires à jeun. Le médicament est absorbé moins rapidement chez des sujets qui ne sont pas à jeun. La fluvastatine exerce son principal effet dans le foie qui est également l’organe principal pour son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partir des concentrations sanguines systémiques est de 24 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution du médicament est de 330 L. Plus de 98 % du médicament circulant se fixent aux protéines plasmatiques et cette liaison n’est pas affectée par la concentration de médicament.

Les principaux composants circulant dans le sang sont la fluvastatine et l’acide N-désisopropyl-propionique, un métabolite pharmacologiquement inactif. Les métabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique mais ne sont pas présents dans la circulation systémique.

Métabolisme

Les voies hépatiques du métabolisme de la fluvastatine chez l’homme ont été identifiées. La biotransformation de la fluvastatine utilise de nombreuses voies différentes du cytochrome P450 (CYP450). Toutefois, la voie principale fait intervenir le CYP2C9 et cette voie est sujette à des interactions potentielles avec d’autres inhibiteurs ou substrats du CYP2C9. Il existe en outre plusieurs voies mineures (par exemple CYP3A4).

Elimination

Plusieurs études in vitro détaillées ont abordé la question du potentiel d’inhibition de la fluvastatine sur les isoenzymes habituelles du CYP. La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme des composés métabolisés par le CYP2C9. Après administration de ³H-fluvastatine à des volontaires sains, l’excrétion de la radioactivité atteint environ 6 % dans les urines et 93 % dans les fécès et la fluvastatine représente moins de 2 % de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL/f) de la fluvastatine chez l’homme est de 1,8 ± 0,8 L/min.

Les concentrations plasmatiques à l’équilibre ne montrent pas d’accumulation de la fluvastatine après administration d’une dose de 80 mg par jour. Après administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie d’élimination terminale de la fluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Aliments

Par rapport à une administration à jeun, l’administration de la fluvastatine avec des aliments a entraîné une augmentation de l’AUC moyenne et de la Cmax respectivement de 49 % et 45 % ainsi qu’un allongement du tmax. Aucune différence cliniquement nette des effets hypolipémiants et de la tolérance n’est toutefois attendue lorsque la fluvastatine est prise avec ou sans aliments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La DL50 estimée en cas d’administration orale est supérieure à 2 g/kg chez la souris et supérieure à 0,7 g/kg chez le rat.

Toxicité répétée

Les études de toxicité répétée effectuées avec la fluvastatine ont mis en évidence différentes modifications communes aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, à savoir une hyperplasie et une hyperkératose de la muqueuse gastrique non-glandulaire chez le rongeur, une cataracte chez le chien, une myopathie chez le rongeur, des atteintes hépatiques légères chez la plupart des animaux de laboratoire, s’accompagnant de modifications de la vésicule biliaire chez le chien, le singe et le hamster, une augmentation du poids de la thyroïde chez le rat et une dégénérescence testiculaire chez le hamster. La fluvastatine ne provoque pas les modifications dégénératives et vasculaires du SNC relevées chez le chien avec d’autres membres de cette classe de substances.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris ont révélé une faible incidence de papillomes épidermoïdes de l’estomac antérieur chez la souris et le rat et un carcinome chez le rat à la dose la plus élevée (18 mg/kg par jour, augmenté à 24 mg/kg par jour après un an). Les néoplasies de l’estomac antérieur reflètent une hyperplasie chronique due au contact direct de la fluvastatine plutôt qu’à un effet génotoxique du médicament. En outre, une augmentation de l’incidence des néoplasies thyroïdiennes à cellules folliculaires a été relevée chez le rat mâle recevant la dose la plus élevée de fluvastatine. Ces résultats concordent avec les données spécifiques de l’espèce recueillies avec d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Contrairement aux autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, il n’a été observé aucune augmentation de l’incidence des adénomes ou des carcinomes hépatiques liée au traitement.

Mutagénicité

Les études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont révélé aucun signe de mutagénicité.

Toxicité sur la reproduction

Les études de toxicité sur la reproduction ont indiqué que la fluvastatine n’avait ni effet indésirable sur la fertilité ou les fonctions de reproduction chez les mâles ou les femelles ni effet embryotoxique ou tératogène. Les effets gestationnels tardifs aux doses élevées ont provoqué une mortalité maternelle et une létalité fœtale et néonatale imputables aux effets pharmacologiques exagérés de la fluvastatine pendant la gestation.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: Povidone, cellulose microcristalline, hydroxyéthylcellulose, mannitol, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Hypromellose 50, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes thermoformées:

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Flacon en verre et flacon en PEHD:

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité et de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 490 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

250 comprimés pelliculés à libération prolongée en flacon (PEHD) contenant un dessicant muni d’un bouchon pression (PEBD) et avec anneau d’inviolabilité. Les agents dessicant sont des pastilles de plastic PEHD remplis de gel de silice activée.

28, 98, 100, 250 ou 500 comprimés en flacon en verre brun de forme ronde contenant un dessicant muni d’un bouchon (PEHD) avec filetage incluant un joint.

Les agents dessicant sont des pastilles de plastic PEHD remplis de gel de silice activée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allee des Parcs

69800 Saint-Priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 387 912-2 ou 34009 387 912 2 8: 10 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 913-9 ou 34009 387 913 9 6: 14 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 914-5 ou 34009 387 914 5 7: 20 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 915-1 ou 34009 387 915 1 8: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 916-8 ou 34009 387 916 8 6: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 917-4 ou 34009 387 917 4 7: 50 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 918-0 ou 34009 387 918 0 8: 56 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 919-7 ou 34009 387 919 7 6: 60 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 920-5 ou 34009 387 920 5 8: 90 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 387 921-1 ou 34009 387 921 1 9: 28 comprimés en flacon (verre).

· 573 491-3 ou 34009 573 491 3 4: 98 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 573 493-6 ou 34009 573 493 6 3: 100 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 573 494-2 ou 34009 573 494 2 4: 490 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 573 495-9 ou 34009 573 495 9 2: 250 comprimés en flacon (PEHD).

· 573 496-5 ou 34009 573 496 5 3: 98 comprimés en flacon (verre).

· 573 497-1 ou 34009 573 497 1 4: 100 comprimés en flacon (verre).

· 573 498-8 ou 34009 573 498 8 2: 250 comprimés en flacon (verre).

· 573 499-4 ou 34009 573 499 4 3: 500 comprimés en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.