RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/04/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE RATIO 4 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimepiride .......................................................................................................................................... 4 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune de forme oblong avec une barrette de fractionnement sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en 2 demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GLIMEPIRIDE RATIO est indiqué pour le traitement du diabète de type 2, lorsque le régime alimentaire, l’exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

La base d’un traitement efficace du diabète est un régime alimentaire adapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins et urinaires réguliers. Le non-respect du régime alimentaire ne peut être compensé par la prise de comprimés ou un traitement par l’insuline.

La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour.

· si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut être adoptée comme traitement d’entretien ;

· si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit être augmentée en fonction du bilan glycémique à 2, 3 ou 4 mg par jour, par paliers successifs, en respectant un intervalle d’environ 1 à 2 semaines entre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleurs résultats que dans des cas exceptionnels.

Pour les différents schémas posologiques des dosages appropriés sont disponibles.

La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients insuffisamment équilibrés par des doses journalière maximales de metformine, l’association du glimépiride peut être initiée. Tout en maintenant la posologie de la metformine, le glimépiride sera commencé à faibles doses, puis augmenté progressivement jusqu’à des doses maximales, en fonction de l’équilibre métabolique recherché. L’association sera débutée sous contrôle médical strict.

Chez les patients insuffisamment équilibrés par GLIMEPIRIDE RATIO à la dose maximale, un traitement par l’insuline peut être associé si nécessaire. L’insulinothérapie sera débutée à faible dose tout en maintenant la posologie du glimépiride.

La dose d’insuline sera adaptée en fonction du niveau de contrôle glycémique souhaité. L’association à l’insuline devra être instaurée sous stricte surveillance médicale.

Si le patient présente une réaction hypoglycémique après la prise d’un comprimé de GLIMEPIRIDE RATIO 1 mg, un traitement par régime seul peut éventuellement être envisagé chez ce patient.

Les besoins en GLIMEPIRIDE RATIO peuvent diminuer au cours du traitement, l’amélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grande sensibilité à l’insuline. Afin de diminuer le risque d’hypoglycémie, une diminution de la posologie ou une interruption du traitement peuvent alors être envisagée.

Une modification de la posologie peut être également nécessaire dans les cas suivants : modification du poids du patient, modification du mode de vie, apparition de facteurs susceptibles d’augmenter les risques d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie.

Relais d’un autre antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE RATIO

Le relais d’un antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE RATIO peut généralement être envisagé.

Pour le passage à GLIMEPIRIDE RATIO, le dosage et la demi-vie de l’antidiabétique précédent doivent être pris en compte.

Dans certains cas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (ex: chlorpropamide), une fenêtre thérapeutique de quelques jours peut s’avérer nécessaire afin d’éviter un effet additif des deux produits, risquant d’entraîner une hypoglycémie.

La posologie initiale recommandée est de 1 mg de glimépiride par jour.

En fonction de la réponse, la dose de glimépiride peut être augmentée progressivement, suivant les modalités décrites plus haut.

Relais de l’insuline par GLIMEPIRIDE RATIO

Dans des cas exceptionnels de patients diabétiques de type 2 équilibrés par l’insuline, un relais par glimépiride peut être envisagé.

Ce relais doit être réalisé sous stricte surveillance médicale.

Populations particulières

Patients avec insuffisance rénale ou hépatique:

Voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données disponible sur l’utilisation du glimépiride chez les patients de moins de 8 ans. Chez les enfants de 8 à 17 ans, les données sur l’utilisation du glimépiride en monothérapie sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

L’utilisation du glimépiride n’est pas recommandée dans la population pédiatrique étant donné l’absence de données suffisantes de tolérance et d’efficacité.

Mode d’administration

Voie orale.

En règle générale, une prise unique quotidienne de GLIMEPIRIDE RATIO suffit. Il est recommandé de prendre le médicament immédiatement avant ou pendant un petit-déjeuner substantiel ou - si le patient ne prend pas de petit-déjeuner - immédiatement avant ou pendant le premier repas principal.

L’oubli d’une dose ne doit jamais être compensé par la prise d’une dose plus élevée.

Les comprimés sont à avaler entiers avec un peu de liquide.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité connue à la substance active, aux autres sulfonylurées, aux sulfamides ou à l’un des excipients listés dans la rubrique 6.1 ;

· diabète insulino-dépendant ;

· coma diabétique ;

· acido-cétose ;

· insuffisances rénale ou hépatique sévères : dans ces situations, il est recommandé de recourir à l’insuline.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il faut prendre GLIMEPIRIDE RATIO peu de temps avant ou pendant un repas.

Si le patient prend ses repas à heures irrégulières ou les saute complètement, le traitement par GLIMEPIRIDE RATIO peut provoquer une hypoglycémie.

L’hypoglycémie peut se manifester par les symptômes suivants: céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité, manque de concentration, altérations de la vigilance et des réflexes, dépression, confusion, troubles du langage et de la vision, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sentiment d’impuissance, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, somnolence et perte de conscience allant jusqu’au coma avec respiration superficielle et bradycardie.

En outre, des signes de compensation adrénergique peuvent se produire, tels qu’hypersudation, moiteur de la peau, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angor et arythmie cardiaque.

Le tableau clinique d’un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler à celui d’un accident vasculaire cérébral.

Presque toujours, la prise immédiate de glucides (sucre) permet de rapidement contrôler les symptômes. Les édulcorants artificiels sont sans effet.

L’expérience acquise avec d’autres sulfonylurées montre qu’en dépit de l’efficacité initiale des mesures correctrices, l’hypoglycémie peut récidiver.

L’hypoglycémie sévère ou prolongée qui n’est que temporairement corrigée par les quantités habituelles de sucre exige un traitement médical immédiat et parfois une hospitalisation.

Les facteurs qui favorisent l’hypoglycémie sont les suivants:

· refus ou (plus généralement chez les patients âgés) incapacité du patient à coopérer,

· malnutrition, horaires irréguliers des repas, sauts de repas ou périodes de jeûne,

· déséquilibre entre activité physique et consommation de glucides,

· modifications du régime,

· consommation d’alcool, surtout en cas d’absence simultanée de prise de repas,

· insuffisance rénale,

· insuffisance hépatique grave,

· surdosage en glimépiride,

· certains troubles endocriniens non compensés retentissant sur le métabolisme glucidique ou sur la compensation de l’hypoglycémie (par exemple certains troubles de la fonction thyroïdienne et insuffisance antéhypophysaire ou corticosurrénalienne),

· administration concomitante de certains autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Un traitement par glimépiride exige une surveillance régulière de la glycémie et de la glycosurie. Il est recommandé de déterminer en outre le taux d’hémoglobine glycosylée.

Pendant un traitement par glimépiride, il faut régulièrement contrôler la fonction hépatique et les paramètres hématologiques (en particulier les numérations leucocytaires et plaquettaires).

Dans les situations de stress (par exemple accidents, opérations, infections fébriles etc.), un relais temporaire par l’insuline peut s’avérer indiqué.

On ne possède pas d’expérience sur l’emploi du glimépiride en cas de perturbation grave de la fonction hépatique ou chez les patients dialysés. Dans de tels cas, il convient de passer à l’insuline.

GLIMEPIRIDE RATIO contient du lactose. Il ne doit donc pas être prescrit chez les patients qui présentent des troubles héréditaires d’intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La co-administration de glimépiride avec certains autres médicaments peut être associée aussi bien à des augmentations qu’à des diminutions non souhaitées de son effet hypoglycémiant.

C’est pourquoi, la prise d’autres médicaments ne doit se faire qu’en accord avec le médecin (ou sur sa prescription).

Le glimépiride est métabolisé par l’iso-enzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP2C9). L’utilisation concomitante d’un inducteur (comme la rifampicine) ou d’un inhibiteur (comme le fluconazole) de cette enzyme influence le métabolisme du glimépiride.

D’après les résultats publiés d’une étude d’interaction in vivo, l’AUC du glimépiride est environ doublée par le fluconazole, l’un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.

Au vu de l’expérience acquise avec Glimépiride comprimé et avec d’autres sulfonylurées, les interactions suivantes ont été mentionnées:

Une potentialisation de l’effet hypoglycémiant et, donc, parfois une hypoglycémie, sont possibles quand le patient prend l’un des médicaments suivants en association avec le glimépiride:

+ Phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone, sulphinpyrazone,

+ Insuline et antidiabétiques oraux, certains sulfamides d’effet prolongé,

+ Metformine,

+ Tétracyclines,

+ Salicylés et acide p-amino-salicylique,

+ Inhibiteurs de la MAO (IMAO),

+ Stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles masculines,

+ Antibiotiques de la classe des quinolones,

+ Chloramphénicol,

+ Probénécide,

+ Anticoagulants dérivés de la coumarine,

+ Miconazole,

+ Fenfluramine,

+ Pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),

+ Fibrates,

+ Tritoqualine,

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC),

+ Fluoxétine,

+ Allopurinol,

+ Sympatholytiques,

+ Cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamide,

+ Fluconazole.

Une diminution de l’effet hypoglycémiant et, donc, une hyperglycémie, sont possibles quand le patient prend l’un des médicaments suivants en association avec le glimépiride:

+ Estrogènes et progestatifs,

+ Salidiurétiques, diurétiques thiazidiques,

+ Thyréomimétiques, glucocorticoïdes,

+ Dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,

+ Adrénaline et sympathomimétiques,

+ Acide nicotinique (à forte dose) et dérivés de l’acide nicotinique,

+ Laxatifs (utilisés à long terme),

+ Phénytoïne, diazoxide,

+ Glucagon, barbituriques et rifampicine,

+ Acétazolamide.

Les antagonistes des récepteurs H2, les bêtabloquants, la clonidine et la réserpine peuvent soit potentialiser, soit affaiblir l’effet hypoglycémiant.

Sous l’influence des médicaments sympatholytiques tels que bêtabloquants, clonidine, guanéthidine et réserpine, les signes de contre-régulation adrénergique à l’hypoglycémie peuvent être atténués, voire absents.

La consommation d’alcool peut potentialiser ou affaiblir l’effet hypoglycémiant du glimépiride de façon imprévisible.

Le glimépiride peut soit potentialiser, soit affaiblir les effets des dérivés coumariniques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Risque relatif au diabète:

Des niveaux anormaux de glucose dans le sang pendant la grossesse sont associés à une incidence plus élevée des anomalies congénitales et de la mortalité périnatale. Ainsi le niveau de glucose dans le sang doit être étroitement surveillé pendant la grossesse afin d’éviter le risque tératogène. L’utilisation de l’insuline est exigée dans de telles circonstances.

Les femmes qui envisagent une grossesse doivent informer leur médecin.

Risque relatif au glimépiride:

Il n’y a aucune donnée relative à l’utilisation du glimépiride chez les femmes enceintes. Les études sur l’animal ont montré une toxicité sur la fertilité probablement liée à l’action pharmacologique (hypoglycémie) du glimépiride (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de traitement par glimépiride, si une grossesse est envisagée ou si une grossesse est découverte, le traitement devra être remplacé par un traitement à l’insuline dès que possible.

Allaitement

L’excrétion dans le lait maternel est inconnue. Le glimépiride est excrété dans le lait de rat.

D’autres sulfonylurées étant excrétées dans le lait maternel, et en raison d’un risque d’hypoglycémie chez l’enfant en bas âge, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par glimépiride.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucunes études sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont été réalisées.

La capacité de concentration et les réflexes peuvent être altérés en cas d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie ou, par exemple, en raison de troubles visuels.

Il peut en résulter un risque lorsque ces facultés revêtent un rôle particulièrement important (conduite de véhicules ou utilisation de machines notamment).

Il y a lieu d’informer les patients des précautions à prendre pour éviter toute manifestation hypoglycémique lors de la conduite de véhicules.

Cette mise en garde est tout particulièrement importante chez les patients dont la perception des signes précurseurs d’hypoglycémie est absente ou diminuée si les épisodes d’hypoglycémie sont fréquents. Il faut alors évaluer s’il est conseillé ou non de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines dans de telles circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivant émanant des études cliniques avec le glimépiride et d’autres sulfonylurées ont été repris par classe de système d’organes et par ordre d’incidence décroissante (très fréquent > 1/10, fréquent > 1/100 à 1/1 000 à 1/10 000 à < 1/1 000, très rare <1/10 000, fréquence indéterminée : ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares : thrombocytopénie, leucopénie, érythropénie, granulocytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique et pancytopénie, en général réversibles à l’arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie sévère avec une numération des plaquettes inférieure à 10 000/µl et purpura thrombopénique.

Affections du système immunitaire

Très rare : angéite leucocytoclasique, réactions modérée d’hypersensibilité pouvant évoluer vers des réactions plus graves avec dyspnée, chute tensionnelle voire choc.

Fréquence indéterminée : une allergie croisée avec les sulphonylurées, les sulfamides ou leurs dérivés est possible.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: hypoglycémie

Ces hypoglycémies apparaissent le plus souvent d’emblée, peuvent être sévère et parfois difficiles à corriger.

La survenue de ces hypoglycémies dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuels, comme les habitudes alimentaires et la dose d’hypoglycémiant (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : les modifications glycémiques peuvent entrainer, surtout en début de traitement, des troubles visuels transitoires.

Affections gastro-intestinales

Très rares : nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale, inconfort abdominal et douleurs abdominales, pouvant exceptionnellement conduire à l’arrêt du traitement.

Affections hépatobiliaires

Très rares : atteinte de la fonction hépatique anormale (p. ex. choléstase et ictère), hépatite et insuffisance hépatique.

Fréquence indéterminée : élévation des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : des réactions d’hypersensibilité cutanées telles que prurit, éruption cutanée, urticaire et photosensibilité peuvent survenir.

Investigations

Très rares : diminution de la natrémie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage conduit à une hypoglycémie, pouvant durer de 12 à 72 h et récidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu’à 24 heures après l’ingestion. En général, une surveillance en milieu hospitalier est recommandée.

Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuvent survenir.

L’hypoglycémie peut généralement s’accompagner de symptômes neurologiques tels qu’agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.

Afin d’empêcher l’absorption gastrique du glimépiride, le traitement initial consiste à provoquer des vomissements, puis à faire boire au patient de l’eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif).

Dans le cas où d’importantes quantités seraient ingérées, un lavage gastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate de sodium étant utilisés ultérieurement.

En cas de surdosage important (grave), une hospitalisation dans une unité de soins intensifs s’impose. Une administration de glucose doit être commencée dès que possible en commençant, si besoin est, par 50 ml d’une solution à 50 % en bolus suivie d’une solution à 10 % en perfusion sous contrôle strict de la glycémie. Poursuivre ensuite par un traitement symptomatique.

Population pédiatrique

Lors du traitement d’une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle de GLIMEPIRIDE RATIO chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucose ingérée doit être soigneusement recherchée et dosée afin d’éviter la survenue d’une hyperglycémie dangereuse pour l’enfant.

Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Hypoglycémiants à l’exclusion de l’insuline : Sulfamides, dérivés de l’urée, code ATC : A10BB12

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré non-insulino-dépendant.

Il agit principalement en stimulant la libération d’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques.

Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d’autres sulfonylurées, semble exercer d’importants effets extrapancréatiques.

Effets sur la libération d’insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d’insuline en fermant les canaux potassiques dépendants de l’ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l’entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques). L’augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d’insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéine membranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associée aux canaux potassiques dépendants de l’ATP est différente de celle des autres sulfonylurées.

Effets extra-pancréatiques

Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline ainsi qu’une diminution de la captation d’insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se fait par l’intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dans les membranes cellulaires; la captation du glucose limitant la vitesse d’utilisation du glucose.

Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l’activité de la phospholipase C spécifique du glycosyl-phosphatidylinositol; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées.

Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogénèse.

Action générale

Chez l’homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg. L’effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l’effort, c’est-à-dire une diminution de l’insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.

L’effet est similaire si le médicament est administré au moment du repas ou 30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée du nycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un effet hypoglycémiant faible, mais significatif chez le sujet sain et ne contribue que pour une faible part à l’effet hypoglycémiant total.

Utilisation en association à un traitement par la metformine

Une étude a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés par des doses maximales de metformine tolérée, l’association au glimépiride entrainait un meilleurs controleglycémique par rapport à la metformine seule.

Utilisation en association à l’insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l’insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l’insuline peut être instaurée.

Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôle métabolique identique au traitement par insuline seule; cependant, la dose moyenne d’insuline utilisée était plus faible avec l’association.

Population pédiatrique

Une étude clinique contrôlée versus produit actif (glimépiride jusqu’à 8 mg par jour ou metformine jusqu’à 2000 mg par jour) d’une durée de 24 semaines, a été réalisée chez 285 enfants (de 8 à 17 ans) diabétiques de type 2.

Le glimépiride et la metformine ont tous les deux montré une diminution significative de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale (glimépiride -0,95 (erreur standard 0,41); metformine -1,39 (erreur standard 0,40)). Cependant, la non infériorité du glimépiride par rapport à la metformine n’a pas été démontrée sur le critère de variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale. La différence entre les traitements était de 0,44 % en faveur de la metformine. La limite supérieure (1,05) de l’intervalle de confiance à 95 % pour la différence n’était pas en dessous de la limite de non infériorité de 0,3 %.

A la suite du traitement par glimépiride, il n’a pas été noté chez les enfants de nouveau problème de tolérance par rapport à ceux observés chez les adultes diabétiques de type 2.

Aucune étude d’efficacité et de tolérance à long terme n’est disponible chez les enfants et les adolescents.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité du glimépiride est totale.

La prise d’aliments ne modifie pas l’absorption de manière significative; seule la vitesse d’absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h 30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/ml après administration répétée d’une dose journalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur du Cmax et l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC).3

Distribution

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l) comparable à celui de l’albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %) ainsi qu’une clairance faible (approximativement 48 ml/min).

Chez l’animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

Biotransformation et élimination

En cas d’administrations répétées, la demi-vie d’élimination est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l’enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s’agit d’un dérivé hydroxy et d’un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d’élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.

Il n’a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intraindividuelle étant très faible. Aucune donnée faisant suspecter un risque d’accumulation n’a été observée.

Populations particulières

Aucune modification des paramètres cinétiques n’a été observée en fonction du sexe ou de l’âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raison d’une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l’élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d’accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Une étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance d’une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 patients diabétiques de type 2 non à jeûn (4 enfants âgés de 10-12 ans et 26 adolescents âgés de 12-17 ans), a montré que les AUC(0-dernier), Cmax et t1/2 moyens étaient similaires à ceux observés précédemment chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets précliniques observés se sont produits à des degrés d’exposition au produit suffisamment supérieurs à l’exposition maximale prévue chez l’homme pour ne pas laisser craindre des retentissements cliniques, ou ont été imputables à l’activité pharmacodynamique (hypoglycémie) du médicament. Ces données sont issues des études pharmacologiques usuelles de sécurité d’emploi; toxicité en administration répétée, génotoxicité, carcinogénicité et toxicité sur la reproduction. Lors de ces études (embryotoxicité, tératogénicité et toxicité sur le développement fœtal), les effets indésirables ont été considérés comme secondaires aux effets hypoglycémiques du glimépiride chez les mères et les nouveaux-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), amidon de maïs, povidone K30, polysorbate 80, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette thermoformée en PVC/PVDC/Aluminium de:

10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 comprimés.

10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1, 120x1 comprimés.

Flacon en HDPE de 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 379 295-8 ou 34009 379 295 8 5: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 296-4 ou 34009 379 296 4 6: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 297-0 ou 34009 379 297 0 7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 298-7 ou 34009 379 298 7 5: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 299-3 ou 34009 379 299 3 6: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 300-1 ou 34009 379 300 1 7: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 301-8 ou 34009 379 301 8 5: 10 comprimés sous une plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium.

· 379 302-4 ou 34009 379 302 4 6: 20 comprimés sous une plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 303-0 ou 34009 379 303 0 7: 30 comprimés sous une plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 304-7 ou 34009 379 304 7 5: 50 comprimés sous une plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 305-3 ou 34009 379 305 3 6: 60 comprimés sous une plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium).

· 379 307-6 ou 34009 379 307 6 5: 90 comprimés sous une plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium).

· 570 728-2 ou 34009 570 728 2 7: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 570 729-9 ou 34009 570 729 9 5: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 570 730-7 ou 34009 570 730 7 7: 100 comprimés sous une plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium).

· 570 731-3 ou 34009 570 731 3 8: 120 comprimés sous une plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium).

· 570 733-6 ou 34009 570 733 6 7: Flacon en HDPE de 100 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.