LEVOFLOXACINE BLUEFISH 500 mg (lévofloxacine hémihydratée), comprimé pelliculé sécable
| PZN | FR4186065 |
| EAN | 3400941860652 |
| Производитель | Bluefish Pharmaceuticals (Suede) |
| Форма | Блистеры |
| Ёмкость | 1x5 |
| Рецепт | да |
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16.57 €
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Аннотация
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 14/08/2014
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
LEVOFLOXACINE BLUEFISH 500 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lévofloxacine ................................................................................................................................... 500 mg
Sous forme de lévofloxacine hémihydratée.
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé pelliculé rose de la forme d´une gélule, biconvexe de 16x8 mm avec une barre de sécabilité sur les deux cotés du comprimé et gravé « L » et « V » de part et d´autre de la ligne de sécabilité sur l´un des côtés.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l´adulte, la lévofloxacine est indiquée pour le traitement des infections d´intensité légère à modérée.
· Infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite).
· Prostatite bactérienne chronique.
· Infections de la peau et des tissus mous.
Quand on considère qu´il n´est pas approprié d´utiliser des agents antibactériens qui sont en général utilisés pour le traitement initial des infections suivantes ou quand ceux-ci ne sont pas parvenus à circonscrire l´infection:
· Sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée conformément aux recommandations officielles).
· Exacerbation aiguë de la bronchite chronique (diagnostiquée conformément aux recommandations officielles).
· Pneumonie communautaire.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l´utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d´administration
Ce médicament est administré en une ou deux prises quotidiennes.
La posologie est fonction du type et de la gravité de l´infection et de la sensibilité du germe en cause.
Durée du traitement:
La durée du traitement dépend de l´évolution de la pathologie (voir tableau ci-dessous).
Comme tout traitement antibiotique, l´administration des comprimés de lévofloxacine doit être poursuivie pendant au moins 48 à 72 heures après disparition de la fièvre ou après éradication bactérienne documentée.
Mode d´administration:
Les comprimés de lévofloxacine doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas.
Les comprimés de lévofloxacine doivent être pris au moins deux heures avant les sels de fer, les anti-acides et le sucralfate car leur absorption risquerait d´être diminuée (voir rubrique 4.5).
Posologie:
Patients à fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min)
Indication | Posologie quotidienne | Durée du | |
| (selon la gravité) | traitement |
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Sinusite bactérienne aiguë | 500 mg une fois par jour | 10-14 jours | |
Exacerbation aiguë de bronchite chronique | 250-500 mg une fois par jour | 7-10 jours | |
Pneumonie communautaire | 500 mg une ou deux fois par jour | 7-14 jours | |
Infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite) | 250 mg une fois par jour1 | 7 - 10 jours | |
Prostatite bactérienne chronique | 500 mg une fois par jour | 28 jours | |
Infections de la peau et des tissus mous | 250 mg une fois par jour | 7-14 jours | |
ou |
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500 mg une ou deux fois par jour2 |
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1,2Une augmentation de la dose devra être envisagée en cas d´infection sévère et une attention particulière devra être portée aux informations disponibles sur la résistance à la lévofloxacine avant l´instauration du traitement. 1En raison de la résistance croissante d´E. coli, l´utilisation d´une dose de 500 mg/jour devra être envisagée. 2En raison de la résistance croissante des staphylocoques, l´utilisation d´une dose de 500 mg deux fois par jour devra être envisagée.
Populations particulières
Insuffisant rénal (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min)
| Posologie |
| ||
| 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h | |
Clairance de la créatinine | Dose initiale | Dose initiale | Dose initiale | |
| 250 mg | 500 mg | 500 mg | |
50 - 20 ml/min | puis: 125 mg/24 h | puis: 250 mg/24 h | puis: 250 mg/12 h | |
19 - 10 ml/min | puis: 125 mg/48 h | puis: 125 mg/24 h | puis: 125 mg/12 h | |
<10 ml/min (y compris hémodialyse et DPCA)1 | puis: 125 mg/48 h | puis: 125 mg/24 h | puis: 125 mg/24 h | |
1 Aucune prise supplémentaire n´est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).
Insuffisant hépatique
Aucune adaptation posologique n´est nécessaire car la lévofloxacine est peu métabolisée par le foie et est principalement excrétée par les reins.
Personne âgée
Aucune adaptation posologique n´est nécessaire chez le sujet âgé en dehors de l´adaptation indiquée par la fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Enfant et adolescent
L´utilisation de la lévofloxacine chez l´enfant et l´adolescent en phase de croissance est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.3. Contre-indications
Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés:
· en cas d´hypersensibilité à la lévofloxacine, à d´autres quinolones ou à l´un des excipients (voir rubrique 6.1),
· chez les patients épileptiques (voir rubrique 4.4),
· chez les patients présentant des antécédents de tendinopathies liées à l´administration de fluoroquinolone, (voir rubrique 4.4),
· chez l´enfant et l´adolescent en phase de croissance (jusqu´à 18 ans),
· chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi
Dans les cas les plus graves de pneumonie à pneumocoque, la lévofloxacine n´est pas nécessairement le traitement optimal.
Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa peuvent nécessiter un traitement combiné.
Système muscolosquelettique
Une tendinite peut survenir, rarement. Elle touche le plus souvent le tendon d´Achille et peut provoquer une rupture de tendon. Le risque de tendinite et de rupture du tendon est plus élevé chez le sujet âgé et chez les patients utilisant des corticostéroïdes. Une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire lorsqu´on leur prescrit de la lévofloxacine. Tous les patients doivent consulter leur médecin en cas de symptômes de tendinite. Si une tendinite est suspectée, le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu immédiatement et un traitement adéquat (par exemple immobilisation) doit être instauré pour le tendon touché (voir rubrique 4.8).
La lévofloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.8).
Pathologies associées à Clostridium difficile
Des diarrhées, en particulier sévères et/ou sanglantes, survenant pendant ou après le traitement (parfois même plusieurs semaines après le traitement) peuvent être le symptôme d´une colite associée à l´antibiotique (maladie sévère à l´issue parfois fatale), exigeant un traitement immédiat.
Dans ces cas, il convient d´arrêter immédiatement le traitement par les comprimés de lévofloxacine et de traiter immédiatement le patient par des mesures de support et par un traitement spécifique. Dans ce cas, l´utilisation d´inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.
Patients prédisposés aux convulsions
Les comprimés de lévofloxacine sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents d´épilepsie et, comme les autres quinolones, ils doivent être utilisés avec des précautions extrêmes chez les patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions, comme les patients présentant des lésions préexistantes du système nerveux central, les patients suivant un traitement concomitant par fenbufène et d´autres anti-inflammatoires non stéroïdiens similaires ou par des médicaments qui abaissent le seuil épileptique cérébral, comme la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives, le traitement par la lévofloxacine doit être arrêté.
Patients atteints d´un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Les patients présentant des défauts latents ou actifs de l´activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent présenter des réactions hémolytiques lors d´un traitement par les agents antibactériens de la classe des quinolones; c´est pourquoi la lévofloxacine doit être utilisée avec précaution chez ces patients.
Patients insuffisants rénaux
Du fait de l´excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, une adaptation posologique est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
Réactions d´hypersensibilité
La lévofloxacine peut provoquer des réactions d´hypersensibilité graves, potentiellement mortelles (par exemple œdème de Quincke ou choc anaphylactique), parfois dès la première administration (voir rubrique 4.8). Les patients doivent interrompre immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un service d´urgence afin que les mesures d´urgence appropriées soient mises en place.
Hypoglycémie
Comme avec toutes les quinolones, des épisodes d´hypoglycémie ont été rapportés, généralement chez des patients diabétiques prenant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par l´insuline. Chez ces patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. (Voir rubrique 4.8).
Prévention de la photosensibilisation
Bien que les cas de photosensibilisation soient très rares avec la lévofloxacine, il est recommandé d´éviter l´exposition au soleil ou aux rayonnements UV artificiels (lampe à bronzer, solarium…) en raison du risque de photosensibilisation.
Patients traités par antagonistes de la vitamine K
En raison d´une augmentation possible des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des cas de saignement chez les patients traités par la lévofloxacine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine), les valeurs des tests de la coagulation doivent être surveillés en cas d´administration concomitante de ces médicaments (voir rubrique 4.5).
Réactions psychotiques
Des réactions psychotiques ont été rapportées chez les patients recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Dans de très rares cas, ces réactions ont mené à des pensées suicidaires et à un comportement de mise en danger, parfois dès la première dose de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Si le patient développe ce type de réactions, la lévofloxacine doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être instaurées. Il convient d´être prudent en cas d´utilisation de la lévofloxacine chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladie psychiatrique.
Allongement de l´intervalle QT
Il convient d´être prudent lors de l´utilisation des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, chez les patients présentant des facteurs de risque connus d´allongement de l´intervalle QT comme, par exemple:
· syndrome de l´intervalle QT long congénital,
· utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l´intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
· déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple hypokaliémie, hypomagnésémie),
· sujets âgés,
· maladie cardiaque (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie). (Voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9).
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique sensorielle ou sensitivomotrice ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine; ces neuropathies peuvent être de déclenchement rapide. La lévofloxacine doit être interrompue lorsque le patient présente des symptômes de neuropathie, afin d´éviter l´apparition d´un état irréversible.
Opiacés
Chez les patients traités par la lévofloxacine, le dosage urinaire des opiacés peut avoir des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer les résultats positifs par une méthode plus spécifique.
Affections hépatobiliaires
Des cas de nécrose hépatique évoluant en insuffisance hépatique potentiellement mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes sévères, comme la septicémie (voir rubrique 4.8). Il convient d´indiquer aux patients qu´ils doivent arrêter leur traitement et contacter leur médecin en cas de signes et de symptômes d´affection hépatique: anorexie, jaunisse, urines sombres, prurit ou abdomen sensible.
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
La lévofloxacine n´est pas efficace contre les infections causées par des staphylocoques résistants à la méticilline (voir rubrique 5.1). Lorsqu´on soupçonne une infection à staphylocoque résistant à la méticilline, la lévofloxacine doit être associée avec un médicament reconnu efficace dans le traitement des infections à staphylocoque résistant à la méticilline.
4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions
Effets des autres médicaments sur la lévofloxacine
Sels de fer, anti-acides contenant du magnésium ou de l´aluminium
L´absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer ou des anti-acides contenant du magnésium ou de l´aluminium sont administrés concomitamment. Il est recommandé de ne pas prendre de préparations contenant des cations divalents ou trivalents comme les sels de fer, ni des anti-acides contenant du magnésium ou de l´aluminium, 2 heures avant ou après l´administration de comprimés de lévofloxacine (voir rubrique 4.2). Aucune interaction n´a été détectée avec le carbonate de calcium.
Sucralfate
La biodisponibilité des comprimés de lévofloxacine est significativement réduite lorsqu´on les administre avec du sucralfate. Si le patient doit recevoir du sucralfate et de la lévofloxacine, il convient d´administrer le sucralfate 2 heures après la lévofloxacine (voir rubrique 4.2).
Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires similaires
Aucune interaction pharmacocinétique n´a été détectée entre la lévofloxacine et la théophylline au cours d´une étude clinique. Cependant, un abaissement prononcé du seuil épileptique cérébral peut survenir en cas d´administration concomitante de quinolones et de théophylline, d´agents anti-inflammatoires ou d´autres agents qui abaissent le seuil épileptique.
Les concentrations de lévofloxacine ont été environ 13 % plus élevées en présence de fenbufène qu´en cas de monothérapie.
Probénécide et cimétidine
Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l´élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine a été réduite par la cimétidine (24 %) et le probénécide (34 %), car les deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Cependant, les différences cinétiques statistiquement significatives observées aux doses testées dans l´étude ne sont probablement pas pertinentes en pratique clinique. La prudence est de rigueur lorsque la lévofloxacine est administrée en concomitance avec des médicaments influant la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les insuffisants rénaux.
Effet de la lévofloxacine sur les autres médicaments
Ciclosporine
La demi-vie de la ciclosporine a été augmentée de 33 % lors de sa co-administration avec la lévofloxacine.
Antagonistes de la vitamine K
Une élévation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des cas d´hémorragie, qui peuvent être graves, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine associée à un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine). Il convient donc de surveiller les tests de la coagulation chez les patients traités par antagonistes de la vitamine K (voir rubrique 4.4).
Médicaments connus pour allonger l´intervalle QT
La lévofloxacine, comme d´autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l´intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides) (voir rubrique 4.4).
Autres informations importantes
Des études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n´est pas affectée lorsque la lévofloxacine est administrée avec les médicaments suivants:
· carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.
Autres formes d´interactions
Repas
Il n´y a aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments. Les comprimés de lévofloxacine peuvent donc être administrés indépendamment des repas.
Pillule contraceptive
Certains antibiotiques peuvent parfois réduire l´efficacité des pillules contraceptives en interférrant avec l´hydrolyse bactérienne du conjugué stéroidien de l´intestin et par conséquent avec la réabsorption du stéroide non conjugué. Ce processus diminurait les taux plasmatiques du stéroide actif.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Des études sur la reproduction effectuées chez l´animal n´ont pas mis en évidence de problème particulier. Cependant, en l´absence de données chez l´homme et à cause du risque expérimental de lésions par les fluoroquinolones sur le cartilage portant du poids des organismes en développement, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
En l´absence de données chez l´être humain et en raison du risque expérimental de dégradation des cartilages des organismes en cours de croissance par les fluoroquinolones, LEVOFLOXACINE BLUEFISH comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant l´allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.3).
4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Certains effets indésirables (par exemple étourdissements/vertiges, somnolences, troubles visuels) peuvent affecter la capacité du patient à se concentrer et à réagir et peuvent donc représenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes (par exemple conduite de véhicule, ou utilisation de machines).
4.8. Effets indésirables
Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 5000 patients et des données de surveillance post-commercialisation.
Les réactions indésirables sont décrites conformément à la classe de systèmes d´organes MedDRA ci-dessous.
Les fréquences sont définies comme suit:
Très fréquent (≥1/10).
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100).
Rare (≥1/10 000, <1/1 000).
Très rare (<1/10 000).
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations |
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Peu fréquents | Infection fongique (et prolifération d´autres micro-organismes résistants). |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Peu fréquents | Leucopénie, éosinophilie. |
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Rares | Thrombocytopénie, neutropénie. |
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Très rares | Agranulocytose. | |
Fréquence indéterminée | Pancytopénie, anémie hémolytique. | |
Affections du système immunitaire |
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Très rares | Choc anaphylactique (voir rubrique 4.4). Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première prise. | |
Fréquence indéterminée | Hypersensibilité (voir rubrique 4.4). | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Peu fréquents | Anorexie | |
Très rares | Hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4). | |
Affections psychiatriques |
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Peu fréquents | Insomnie, nervosité. | |
Rares: | Trouble psychotique, dépression, état de confusion, agitation, anxiété. | |
Très rares: | Réactions psychotiques avec comportement de mise en danger y compris idées ou actes suicidaires (voir rubrique 4.4), hallucinations. | |
Affections du système nerveux |
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Peu fréquents | Etourdissements, céphalées, somnolence. | |
Rares | Convulsion, tremblement, paresthésie. | |
Très rares | Neuropathie périphérique sensorielle ou sensitivomotrice, dysgueusie incluant agueusie, parosmie incluant anosmie. | |
Affections oculaires |
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Très rares | Troubles visuels. | |
Affections de l´oreille et du labyrinthe | ||
Peu fréquents | Vertiges. | |
Très rares | Trouble de l´audition. | |
Fréquence indéterminée | Acouphène. | |
Affections cardiaques |
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Rares | Tachycardie. | |
Fréquence indéterminée | Torsade de pointes (surtout chez les patients ayant des facteurs de risque de prolongation de l´intervalle QT), Allongement de l´intervalle QT sur l´électrocardiogramme (voir rubriques 4.4 Allongement de l´intervalle QT et 4.9). | |
Affections vasculaires |
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Fréquents | Phlébite | |
Rares | Hypotension. | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Rares | Bronchospasme, dyspnée. | |
Très rares | Pneumonie allergique. | |
Affections gastro-intestinales |
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Fréquents | Diarrhée, nausées. | |
Peu fréquents | Vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences, constipation. | |
Rares | Diarrhée hémorragique pouvant dans de très rares cas indiquer une entérocolite, y compris une colite pseudomembraneuse. (voir rubrique 4.4) |
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Affections hépatobiliaires |
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Fréquents | Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatase alcaline, GGT). |
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Peu fréquents | Augmentation de la bilirubine sanguine. |
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Très rares | Hépatite. |
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Fréquence indéterminée | Des cas d´ictères et de lésions hépatiques sévères y compris des cas s´accompagnant d´une insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients présentant une maladie sous-jacente sévère (voir rubrique 4.4). |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Peu fréquents | Eruption, prurit. |
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Rares | Urticaire. |
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Très rares | Œdème de Quincke, réaction de photosensibilité. |
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Fréquence indéterminée | Syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, hyperhidrose. Des réactions cutanéomuqueuses peuvent parfois survenir dès la première prise. |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Rares | Tendinopathies (voir rubrique 4.4) y compris tendinite (tendon d´Achille), arthralgie, myalgie. |
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Très rares | Rupture de tendon (voir rubrique 4.4) Cet effet indésirable peut survenir dans les 48 heures suivant le début du traitement et peut être bilatéral; faiblesse musculaire qui peut revêtir une importance particulière chez les patients atteints de myasthénie. |
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Fréquence indéterminée | Rhabdomyolyse. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Peu fréquents | Augmentation de la créatininémie |
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Très rares | Insuffisance rénale aiguë (par exemple due à une néphrite interstitielle). |
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Troubles généraux et anomalies au site d´administration |
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Peu fréquents | Asthénie. |
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Très rares | Pyrexie. |
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Fréquence indéterminée | Douleur (y compris douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités). |
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Les autres effets indésirables associés à l´administration de fluoroquinolones incluent:
· symptômes extrapyramidaux et autres troubles de la coordination musculaire,
· vascularite d´hypersensibilité,
· crises de porphyrie chez les patients atteints de cette pathologie.
4.9. Surdosage
Symptômes
D´après les études de toxicologie chez l´animal ou les études de pharmacologie clinique réalisées à doses supra thérapeutiques, les signes les plus importants pouvant être attendus suite au surdosage aigu de lévofloxacine sont les symptômes affectant le système nerveux central tels que la confusion, les étourdissements, les altérations de la conscience et les crises convulsives, les allongements de l´intervalle QT ainsi que les réactions gastro intestinales telles que les nausées et l´érosion des muqueuses.
Traitement
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Une surveillance de l´ECG doit être entreprise en raison du risque potentiel d´allongement de l´intervalle QT. Des anti-acides peuvent être utilisés pour protéger les muqueuses gastriques. L´hémodialyse, y compris la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire, n´est pas efficace pour éliminer la lévofloxacine de l´organisme. Il n´existe aucun antidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Anti-infectieux à usage systémique - antibactériens à usage systémique - anti-bactériens de la classe des quinolones - fluoroquinolones
Code ATC: J01MA12
La lévofloxacine est un agent antibactérien de synthèse de la classe des fluoroquinolones. Il s’agit de l’énantiomère S(-) de la substance médicamenteuse racémique ofloxacine.
Mécanisme d’action
En tant qu’antibactérien de la classe des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV.
Relation PK/PD
Le degré d’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du ratio de l’aire sous la courbe (ASC) ou de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI).
Mécanisme de résistance
Le principal mécanisme de résistance est lié à une mutation gyr-A ou par-C. On observe in vitro une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.
En raison du mécanisme d’action, il n’y a généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques de la lévofloxacine selon les recommandations comité européen de mesure de sensibilité antimicrobienne (EUCAST) sont proposées ci-dessous. Elles séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistances :
Agent pathogène | Sensible | Résistant |
Enterobacteriacae | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
Pseudomonas spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
Acinetobacter spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
Staphylococcus spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
S.pneumoniae 1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
Streptococcus A,B,C,G | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
H.influenzae M.catarrhalis 2 | ≤ 1 mg/L | > 1 mg/L |
Concentrations critiques non liées à l’espèce 3 | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
1 La valeur critique S/I a été passée de 1,0 à 2,0 pour éviter la division de la distribution CMI sauvage. Les valeurs critiques concernent le traitement à haute dose.
2 Les souches ayant des valeurs de CMI supérieures à la valeur critique S/I sont très rares et à ce jour aucune n’a été signalée. Les tests d’identification et de sensibilité à l’antimicrobien sur ces isolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l’isolat doit être transmis à un laboratoire de référence.
3 Les concentrations critiques non liées à l’espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces n’ayant pas de concentration critique propre à l’espèce et ne doivent pas être utilisées vis à vis d’espèces pour lesquelles des critères d’interprétation restent encore à déterminer.
Spectre antibactérien
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES |
Bactéries aérobies à gram positif Staphylococcus aureus* méticilline-sensible staphylocoques Coagulase-négatifs, streptocoques méticilline-sensibles |
Bactéries aérobies à gram négatif Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Legionella pneumophila * |
Bactéries anaérobies Clostridium perfringens Fusobacterium Prevotella ($) Propionibacterium |
Autres Chlamydophila pneumoniae * Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum |
ESPÈCES POUR LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT POSER PROBLÈME |
Bactéries aérobies à gram positif Enterococcus faecalis * Staphylococcus aureus méticilline-résistant staphylocoques Coagulase-négatifs, méticilline-résistants |
Bactéries aérobies à gram négatif Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens * |
Bactéries anaérobies Peptostreptococcus |
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES |
Bactéries aérobies à gram positif Enterococcus faecium |
Bactéries aérobies à gram négatif Burkholderia cepacia |
Bactéries anaérobies Bacteroides Clostridium difficile |
* L’efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées.
$ : Sensibilité intermédiaire naturelle
Autres informations
Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa peuvent nécessiter un traitement combiné.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La lévofloxacine, administrée par voie orale, est absorbée rapidement et presque totalement, avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 heure. La biodisponibilité absolue est d´environ 100 %. Les aliments ont peu d´effet sur l´absorption de la lévofloxacine.
Distribution
Environ 30-40 % de la lévofloxacine est liée aux protéines sériques. L´administration répétée de 500 mg une fois par jour de lévofloxacine a entraîné une accumulation négligeable. On observe une accumulation modeste mais prévisible de lévofloxacine après des doses de 500 mg deux fois par jour. L´état d´équilibre est atteint en 3 jours.
Pénétration dans les tissus et les liquides de l´organisme
Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire
Les concentrations maximales de lévofloxacine dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire après administration de 500 mg par voie orale ont été de 8,3 µg/g et 10,8 µg/ml, respectivement. Ces concentrations ont été atteintes environ une heure après administration.
Pénétration dans le tissu pulmonaire
Les concentrations maximales de lévofloxacine dans le tissu pulmonaire après administration de 500 mg per os ont été d´environ 11,3 µg/g et ont été atteintes entre 4 et 6 heures après administration. Les concentrations dans les poumons ont été constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.
Pénétration dans le liquide interstitiel
Des concentrations maximales de lévofloxacine d´environ 4,0 et 6,7 µg/ml dans le liquide interstitiel ont été atteintes 2-4 heures après l´administration après trois jours de traitement par 500 mg une ou deux fois par jour, respectivement.
Pénétration dans le liquide céphalo-rachidien
La lévofloxacine pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien.
Pénétration dans le tissu prostatique
Après administration par voie orale de 500 mg de lévofloxacine une fois par jour pendant trois jours, les concentrations moyennes dans le tissu prostatique ont été de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g et 2,0 µg/g respectivement après 2 heures, 6 heures et 24 heures; le ratio moyen concentration prostatique/concentration plasmatique était de 1,84.
Concentration urinaire
Les concentrations urinaires moyennes 8-12 heures après administration d´une seule dose orale de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de lévofloxacine ont été de 44 mg/l, 91 mg/l et 200 mg/l, respectivement.
Biotransformation
La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses principaux métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose excrétée dans l´urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d´inversion chirale.
Elimination
Après administration orale et intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée relativement lentement du plasma (t1/2: 6-8 heures). L´excrétion a lieu principalement par voie rénale (plus de 85 % de la dose administrée).
Il n´y a pas de différence majeure dans la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par voie intraveineuse ou orale, ce qui montre que ces deux voies sont interchangeables.
Linéarité
La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire sur une plage de 50 à 600 mg.
Insuffisant rénal
La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l´insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale est atteinte, l´élimination et la clairance rénales diminuent et la demi-vie d´élimination augmente, comme le montre le tableau ci-dessous:
Clcr [ml/min] | < 20 | 20 - 40 | 50 - 80 | |
ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 | |
t1/2 [h] | 35 | 27 | 9 |
Sujet âgé
Il n´y a pas de différence significative entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet âgé et chez le sujet jeune, sauf celle liée aux différences de clairance de la créatinine.
Différences en fonction du sexe
Les analyses réalisées séparément pour des hommes et des femmes ont montré des différences faibles à marginales de pharmacocinétique de la lévofloxacine en fonction du sexe. Aucun élément n´indique que ces différences liées au sexe ont une pertinence clinique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité de doses répétées
Des études sur un et six mois par gavage ont été réalisées chez le rat et le singe. Les doses ont été de 50, 200, 800 mg/kg/jour et de 20, 80, 320 mg/kg/jour pendant 1 et 6 mois chez le rat et de 10, 30, 100 mg/kg/jour et de 10, 25, 62,5 mg/kg/jour pendant 1 et 6 mois chez le singe.
Les signes de réaction au traitement ont été mineurs chez le rat, avec des effets légers principalement à 200 mg/kg/jour et au-delà: diminution de la prise alimentaire et légère altération des paramètres hématologiques et biochimiques.
Les « doses sans effets toxiques », dans ces études, ont été de 200 et 20 mg/kg/jour après 1 et 6 mois respectivement.
La toxicité après administration orale chez le singe a été minime: perte de poids à 100 mg/kg/jour, avec salivation, diarrhées et diminution du pH urinaire chez certains animaux à cette dose. Aucune toxicité n´a été observée au cours de l´étude de 6 mois. Il en a été conclu que les doses sans effets toxiques étaient de 30 et 62,5 mg/kg/jour après 1 et 6 mois respectivement.
Il en a été conclu que les doses sans effets toxiques dans les études de six mois étaient de 20 et 62,5 mg/kg/jour chez le rat et le singe respectivement.
Effets sur la reproduction
La lévofloxacine n´a pas altéré la fertilité ni les performances de reproduction du rat à des doses orales atteignant 360 mg/kg/jour ni à des doses intraveineuses atteignant 100 mg/kg/jour.
La lévofloxacine n´a pas été tératogène chez le rat à des doses orales atteignant 810 mg/kg/jour, ni à des doses intraveineuses atteignant 160 mg/kg/jour. Aucun pouvoir tératogène n´a été observé lorsque les lapins ont reçu par voie orale une dose atteignant 50 mg/kg/jour ou par voie intraveineuse une dose atteignant 25 mg/kg/jour.
La lévofloxacine n´a pas eu d´effet sur la fertilité et son seul effet sur les fœtus a été un retard de maturation résultant de la toxicité maternelle.
Génotoxicité
La lévofloxacine n´a pas produit de mutation génétique dans les cellules bactériennes ni mammifères mais a produit des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL) in vitro à des concentrations supérieures ou égales à 100 µg/ml, en l´absence d´activation métabolique. Les tests in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d´ADN, dominant létal) n´ont révélé aucun potentiel génotoxique.
Potentiel phototoxique
Des études réalisées sur la souris après administration orale et intraveineuse ont montré que la lévofloxacine n´a une activité phototoxique qu´à des doses très élevées. Un test de photomutagénicité n´a révélé aucun potentiel génotoxique de la lévofloxacine, qui a par ailleurs réduit le développement tumoral dans un test de photocarcinogénicité.
Potentiel carcinogène
Aucune indication de potentiel carcinogène n´a été détectée au cours d´une étude de deux ans réalisée chez le rat recevant 0, 10, 30 et 100 mg/kg/jour.
Toxicité articulaire
Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a eu des effets sur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez le rat et le chien. Ces résultats ont été plus marqués chez les animaux jeunes.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé:
Povidone (K30), crospovidone type B, cellulose microcrystalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage:
Hypromellose (E 5), talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur
5, 7, 10, 14 ou 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium)
5, 7, 10, 14 ou 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d´exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB
TORSGATAN 11
SE-111 23 STOCKHOLM
SUEDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 418 606-5 ou 34009 418 606 5 2: 5 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 418 607-1 ou 34009 418 607 1 3: 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 418 608-8 ou 34009 418 608 8 1: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 279 059-0 ou 34009 279 059 0 2: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 418 609-4 ou 34009 418 609 4 2: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 418 610-2 ou 34009 418 610 2 4: 5 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
· 418 611-9 ou 34009 418 611 9 2: 7 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
· 418 612-5 ou 34009 418 612 5 3: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
· 279 060-9 ou 34009 279 060 9 1: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
· 418 613-1 ou 34009 418 613 1 4: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 14/08/2014
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
LEVOFLOXACINE BLUEFISH 500 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lévofloxacine ................................................................................................................................... 500 mg
Sous forme de lévofloxacine hémihydratée.
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé pelliculé rose de la forme d´une gélule, biconvexe de 16x8 mm avec une barre de sécabilité sur les deux cotés du comprimé et gravé « L » et « V » de part et d´autre de la ligne de sécabilité sur l´un des côtés.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l´adulte, la lévofloxacine est indiquée pour le traitement des infections d´intensité légère à modérée.
· Infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite).
· Prostatite bactérienne chronique.
· Infections de la peau et des tissus mous.
Quand on considère qu´il n´est pas approprié d´utiliser des agents antibactériens qui sont en général utilisés pour le traitement initial des infections suivantes ou quand ceux-ci ne sont pas parvenus à circonscrire l´infection:
· Sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée conformément aux recommandations officielles).
· Exacerbation aiguë de la bronchite chronique (diagnostiquée conformément aux recommandations officielles).
· Pneumonie communautaire.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l´utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d´administration
Ce médicament est administré en une ou deux prises quotidiennes.
La posologie est fonction du type et de la gravité de l´infection et de la sensibilité du germe en cause.
Durée du traitement:
La durée du traitement dépend de l´évolution de la pathologie (voir tableau ci-dessous).
Comme tout traitement antibiotique, l´administration des comprimés de lévofloxacine doit être poursuivie pendant au moins 48 à 72 heures après disparition de la fièvre ou après éradication bactérienne documentée.
Mode d´administration:
Les comprimés de lévofloxacine doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas.
Les comprimés de lévofloxacine doivent être pris au moins deux heures avant les sels de fer, les anti-acides et le sucralfate car leur absorption risquerait d´être diminuée (voir rubrique 4.5).
Posologie:
Patients à fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min)
Indication | Posologie quotidienne | Durée du | |
| (selon la gravité) | traitement |
|
Sinusite bactérienne aiguë | 500 mg une fois par jour | 10-14 jours | |
Exacerbation aiguë de bronchite chronique | 250-500 mg une fois par jour | 7-10 jours | |
Pneumonie communautaire | 500 mg une ou deux fois par jour | 7-14 jours | |
Infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite) | 250 mg une fois par jour1 | 7 - 10 jours | |
Prostatite bactérienne chronique | 500 mg une fois par jour | 28 jours | |
Infections de la peau et des tissus mous | 250 mg une fois par jour | 7-14 jours | |
ou |
| ||
500 mg une ou deux fois par jour2 |
|
1,2Une augmentation de la dose devra être envisagée en cas d´infection sévère et une attention particulière devra être portée aux informations disponibles sur la résistance à la lévofloxacine avant l´instauration du traitement. 1En raison de la résistance croissante d´E. coli, l´utilisation d´une dose de 500 mg/jour devra être envisagée. 2En raison de la résistance croissante des staphylocoques, l´utilisation d´une dose de 500 mg deux fois par jour devra être envisagée.
Populations particulières
Insuffisant rénal (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min)
| Posologie |
| ||
| 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h | |
Clairance de la créatinine | Dose initiale | Dose initiale | Dose initiale | |
| 250 mg | 500 mg | 500 mg | |
50 - 20 ml/min | puis: 125 mg/24 h | puis: 250 mg/24 h | puis: 250 mg/12 h | |
19 - 10 ml/min | puis: 125 mg/48 h | puis: 125 mg/24 h | puis: 125 mg/12 h | |
<10 ml/min (y compris hémodialyse et DPCA)1 | puis: 125 mg/48 h | puis: 125 mg/24 h | puis: 125 mg/24 h | |
1 Aucune prise supplémentaire n´est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).
Insuffisant hépatique
Aucune adaptation posologique n´est nécessaire car la lévofloxacine est peu métabolisée par le foie et est principalement excrétée par les reins.
Personne âgée
Aucune adaptation posologique n´est nécessaire chez le sujet âgé en dehors de l´adaptation indiquée par la fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Enfant et adolescent
L´utilisation de la lévofloxacine chez l´enfant et l´adolescent en phase de croissance est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.3. Contre-indications
Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés:
· en cas d´hypersensibilité à la lévofloxacine, à d´autres quinolones ou à l´un des excipients (voir rubrique 6.1),
· chez les patients épileptiques (voir rubrique 4.4),
· chez les patients présentant des antécédents de tendinopathies liées à l´administration de fluoroquinolone, (voir rubrique 4.4),
· chez l´enfant et l´adolescent en phase de croissance (jusqu´à 18 ans),
· chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi
Dans les cas les plus graves de pneumonie à pneumocoque, la lévofloxacine n´est pas nécessairement le traitement optimal.
Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa peuvent nécessiter un traitement combiné.
Système muscolosquelettique
Une tendinite peut survenir, rarement. Elle touche le plus souvent le tendon d´Achille et peut provoquer une rupture de tendon. Le risque de tendinite et de rupture du tendon est plus élevé chez le sujet âgé et chez les patients utilisant des corticostéroïdes. Une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire lorsqu´on leur prescrit de la lévofloxacine. Tous les patients doivent consulter leur médecin en cas de symptômes de tendinite. Si une tendinite est suspectée, le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu immédiatement et un traitement adéquat (par exemple immobilisation) doit être instauré pour le tendon touché (voir rubrique 4.8).
La lévofloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.8).
Pathologies associées à Clostridium difficile
Des diarrhées, en particulier sévères et/ou sanglantes, survenant pendant ou après le traitement (parfois même plusieurs semaines après le traitement) peuvent être le symptôme d´une colite associée à l´antibiotique (maladie sévère à l´issue parfois fatale), exigeant un traitement immédiat.
Dans ces cas, il convient d´arrêter immédiatement le traitement par les comprimés de lévofloxacine et de traiter immédiatement le patient par des mesures de support et par un traitement spécifique. Dans ce cas, l´utilisation d´inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.
Patients prédisposés aux convulsions
Les comprimés de lévofloxacine sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents d´épilepsie et, comme les autres quinolones, ils doivent être utilisés avec des précautions extrêmes chez les patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions, comme les patients présentant des lésions préexistantes du système nerveux central, les patients suivant un traitement concomitant par fenbufène et d´autres anti-inflammatoires non stéroïdiens similaires ou par des médicaments qui abaissent le seuil épileptique cérébral, comme la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives, le traitement par la lévofloxacine doit être arrêté.
Patients atteints d´un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Les patients présentant des défauts latents ou actifs de l´activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent présenter des réactions hémolytiques lors d´un traitement par les agents antibactériens de la classe des quinolones; c´est pourquoi la lévofloxacine doit être utilisée avec précaution chez ces patients.
Patients insuffisants rénaux
Du fait de l´excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, une adaptation posologique est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
Réactions d´hypersensibilité
La lévofloxacine peut provoquer des réactions d´hypersensibilité graves, potentiellement mortelles (par exemple œdème de Quincke ou choc anaphylactique), parfois dès la première administration (voir rubrique 4.8). Les patients doivent interrompre immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un service d´urgence afin que les mesures d´urgence appropriées soient mises en place.
Hypoglycémie
Comme avec toutes les quinolones, des épisodes d´hypoglycémie ont été rapportés, généralement chez des patients diabétiques prenant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par l´insuline. Chez ces patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. (Voir rubrique 4.8).
Prévention de la photosensibilisation
Bien que les cas de photosensibilisation soient très rares avec la lévofloxacine, il est recommandé d´éviter l´exposition au soleil ou aux rayonnements UV artificiels (lampe à bronzer, solarium…) en raison du risque de photosensibilisation.
Patients traités par antagonistes de la vitamine K
En raison d´une augmentation possible des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des cas de saignement chez les patients traités par la lévofloxacine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine), les valeurs des tests de la coagulation doivent être surveillés en cas d´administration concomitante de ces médicaments (voir rubrique 4.5).
Réactions psychotiques
Des réactions psychotiques ont été rapportées chez les patients recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Dans de très rares cas, ces réactions ont mené à des pensées suicidaires et à un comportement de mise en danger, parfois dès la première dose de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Si le patient développe ce type de réactions, la lévofloxacine doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être instaurées. Il convient d´être prudent en cas d´utilisation de la lévofloxacine chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladie psychiatrique.
Allongement de l´intervalle QT
Il convient d´être prudent lors de l´utilisation des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, chez les patients présentant des facteurs de risque connus d´allongement de l´intervalle QT comme, par exemple:
· syndrome de l´intervalle QT long congénital,
· utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l´intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
· déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple hypokaliémie, hypomagnésémie),
· sujets âgés,
· maladie cardiaque (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie). (Voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9).
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique sensorielle ou sensitivomotrice ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine; ces neuropathies peuvent être de déclenchement rapide. La lévofloxacine doit être interrompue lorsque le patient présente des symptômes de neuropathie, afin d´éviter l´apparition d´un état irréversible.
Opiacés
Chez les patients traités par la lévofloxacine, le dosage urinaire des opiacés peut avoir des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer les résultats positifs par une méthode plus spécifique.
Affections hépatobiliaires
Des cas de nécrose hépatique évoluant en insuffisance hépatique potentiellement mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes sévères, comme la septicémie (voir rubrique 4.8). Il convient d´indiquer aux patients qu´ils doivent arrêter leur traitement et contacter leur médecin en cas de signes et de symptômes d´affection hépatique: anorexie, jaunisse, urines sombres, prurit ou abdomen sensible.
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
La lévofloxacine n´est pas efficace contre les infections causées par des staphylocoques résistants à la méticilline (voir rubrique 5.1). Lorsqu´on soupçonne une infection à staphylocoque résistant à la méticilline, la lévofloxacine doit être associée avec un médicament reconnu efficace dans le traitement des infections à staphylocoque résistant à la méticilline.
4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions
Effets des autres médicaments sur la lévofloxacine
Sels de fer, anti-acides contenant du magnésium ou de l´aluminium
L´absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer ou des anti-acides contenant du magnésium ou de l´aluminium sont administrés concomitamment. Il est recommandé de ne pas prendre de préparations contenant des cations divalents ou trivalents comme les sels de fer, ni des anti-acides contenant du magnésium ou de l´aluminium, 2 heures avant ou après l´administration de comprimés de lévofloxacine (voir rubrique 4.2). Aucune interaction n´a été détectée avec le carbonate de calcium.
Sucralfate
La biodisponibilité des comprimés de lévofloxacine est significativement réduite lorsqu´on les administre avec du sucralfate. Si le patient doit recevoir du sucralfate et de la lévofloxacine, il convient d´administrer le sucralfate 2 heures après la lévofloxacine (voir rubrique 4.2).
Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires similaires
Aucune interaction pharmacocinétique n´a été détectée entre la lévofloxacine et la théophylline au cours d´une étude clinique. Cependant, un abaissement prononcé du seuil épileptique cérébral peut survenir en cas d´administration concomitante de quinolones et de théophylline, d´agents anti-inflammatoires ou d´autres agents qui abaissent le seuil épileptique.
Les concentrations de lévofloxacine ont été environ 13 % plus élevées en présence de fenbufène qu´en cas de monothérapie.
Probénécide et cimétidine
Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l´élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine a été réduite par la cimétidine (24 %) et le probénécide (34 %), car les deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Cependant, les différences cinétiques statistiquement significatives observées aux doses testées dans l´étude ne sont probablement pas pertinentes en pratique clinique. La prudence est de rigueur lorsque la lévofloxacine est administrée en concomitance avec des médicaments influant la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les insuffisants rénaux.
Effet de la lévofloxacine sur les autres médicaments
Ciclosporine
La demi-vie de la ciclosporine a été augmentée de 33 % lors de sa co-administration avec la lévofloxacine.
Antagonistes de la vitamine K
Une élévation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des cas d´hémorragie, qui peuvent être graves, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine associée à un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine). Il convient donc de surveiller les tests de la coagulation chez les patients traités par antagonistes de la vitamine K (voir rubrique 4.4).
Médicaments connus pour allonger l´intervalle QT
La lévofloxacine, comme d´autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l´intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides) (voir rubrique 4.4).
Autres informations importantes
Des études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n´est pas affectée lorsque la lévofloxacine est administrée avec les médicaments suivants:
· carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.
Autres formes d´interactions
Repas
Il n´y a aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments. Les comprimés de lévofloxacine peuvent donc être administrés indépendamment des repas.
Pillule contraceptive
Certains antibiotiques peuvent parfois réduire l´efficacité des pillules contraceptives en interférrant avec l´hydrolyse bactérienne du conjugué stéroidien de l´intestin et par conséquent avec la réabsorption du stéroide non conjugué. Ce processus diminurait les taux plasmatiques du stéroide actif.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Des études sur la reproduction effectuées chez l´animal n´ont pas mis en évidence de problème particulier. Cependant, en l´absence de données chez l´homme et à cause du risque expérimental de lésions par les fluoroquinolones sur le cartilage portant du poids des organismes en développement, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
En l´absence de données chez l´être humain et en raison du risque expérimental de dégradation des cartilages des organismes en cours de croissance par les fluoroquinolones, LEVOFLOXACINE BLUEFISH comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant l´allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.3).
4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Certains effets indésirables (par exemple étourdissements/vertiges, somnolences, troubles visuels) peuvent affecter la capacité du patient à se concentrer et à réagir et peuvent donc représenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes (par exemple conduite de véhicule, ou utilisation de machines).
4.8. Effets indésirables
Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 5000 patients et des données de surveillance post-commercialisation.
Les réactions indésirables sont décrites conformément à la classe de systèmes d´organes MedDRA ci-dessous.
Les fréquences sont définies comme suit:
Très fréquent (≥1/10).
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100).
Rare (≥1/10 000, <1/1 000).
Très rare (<1/10 000).
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations |
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Peu fréquents | Infection fongique (et prolifération d´autres micro-organismes résistants). |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Peu fréquents | Leucopénie, éosinophilie. |
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Rares | Thrombocytopénie, neutropénie. |
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Très rares | Agranulocytose. | |
Fréquence indéterminée | Pancytopénie, anémie hémolytique. | |
Affections du système immunitaire |
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Très rares | Choc anaphylactique (voir rubrique 4.4). Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première prise. | |
Fréquence indéterminée | Hypersensibilité (voir rubrique 4.4). | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Peu fréquents | Anorexie | |
Très rares | Hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4). | |
Affections psychiatriques |
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Peu fréquents | Insomnie, nervosité. | |
Rares: | Trouble psychotique, dépression, état de confusion, agitation, anxiété. | |
Très rares: | Réactions psychotiques avec comportement de mise en danger y compris idées ou actes suicidaires (voir rubrique 4.4), hallucinations. | |
Affections du système nerveux |
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Peu fréquents | Etourdissements, céphalées, somnolence. | |
Rares | Convulsion, tremblement, paresthésie. | |
Très rares | Neuropathie périphérique sensorielle ou sensitivomotrice, dysgueusie incluant agueusie, parosmie incluant anosmie. | |
Affections oculaires |
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Très rares | Troubles visuels. | |
Affections de l´oreille et du labyrinthe | ||
Peu fréquents | Vertiges. | |
Très rares | Trouble de l´audition. | |
Fréquence indéterminée | Acouphène. | |
Affections cardiaques |
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Rares | Tachycardie. | |
Fréquence indéterminée | Torsade de pointes (surtout chez les patients ayant des facteurs de risque de prolongation de l´intervalle QT), Allongement de l´intervalle QT sur l´électrocardiogramme (voir rubriques 4.4 Allongement de l´intervalle QT et 4.9). | |
Affections vasculaires |
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Fréquents | Phlébite | |
Rares | Hypotension. | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Rares | Bronchospasme, dyspnée. | |
Très rares | Pneumonie allergique. | |
Affections gastro-intestinales |
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Fréquents | Diarrhée, nausées. | |
Peu fréquents | Vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences, constipation. | |
Rares | Diarrhée hémorragique pouvant dans de très rares cas indiquer une entérocolite, y compris une colite pseudomembraneuse. (voir rubrique 4.4) |
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Affections hépatobiliaires |
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Fréquents | Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatase alcaline, GGT). |
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Peu fréquents | Augmentation de la bilirubine sanguine. |
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Très rares | Hépatite. |
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Fréquence indéterminée | Des cas d´ictères et de lésions hépatiques sévères y compris des cas s´accompagnant d´une insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients présentant une maladie sous-jacente sévère (voir rubrique 4.4). |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Peu fréquents | Eruption, prurit. |
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Rares | Urticaire. |
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Très rares | Œdème de Quincke, réaction de photosensibilité. |
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Fréquence indéterminée | Syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, hyperhidrose. Des réactions cutanéomuqueuses peuvent parfois survenir dès la première prise. |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Rares | Tendinopathies (voir rubrique 4.4) y compris tendinite (tendon d´Achille), arthralgie, myalgie. |
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Très rares | Rupture de tendon (voir rubrique 4.4) Cet effet indésirable peut survenir dans les 48 heures suivant le début du traitement et peut être bilatéral; faiblesse musculaire qui peut revêtir une importance particulière chez les patients atteints de myasthénie. |
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Fréquence indéterminée | Rhabdomyolyse. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Peu fréquents | Augmentation de la créatininémie |
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Très rares | Insuffisance rénale aiguë (par exemple due à une néphrite interstitielle). |
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Troubles généraux et anomalies au site d´administration |
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Peu fréquents | Asthénie. |
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Très rares | Pyrexie. |
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Fréquence indéterminée | Douleur (y compris douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités). |
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Les autres effets indésirables associés à l´administration de fluoroquinolones incluent:
· symptômes extrapyramidaux et autres troubles de la coordination musculaire,
· vascularite d´hypersensibilité,
· crises de porphyrie chez les patients atteints de cette pathologie.
4.9. Surdosage
Symptômes
D´après les études de toxicologie chez l´animal ou les études de pharmacologie clinique réalisées à doses supra thérapeutiques, les signes les plus importants pouvant être attendus suite au surdosage aigu de lévofloxacine sont les symptômes affectant le système nerveux central tels que la confusion, les étourdissements, les altérations de la conscience et les crises convulsives, les allongements de l´intervalle QT ainsi que les réactions gastro intestinales telles que les nausées et l´érosion des muqueuses.
Traitement
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Une surveillance de l´ECG doit être entreprise en raison du risque potentiel d´allongement de l´intervalle QT. Des anti-acides peuvent être utilisés pour protéger les muqueuses gastriques. L´hémodialyse, y compris la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire, n´est pas efficace pour éliminer la lévofloxacine de l´organisme. Il n´existe aucun antidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Anti-infectieux à usage systémique - antibactériens à usage systémique - anti-bactériens de la classe des quinolones - fluoroquinolones
Code ATC: J01MA12
La lévofloxacine est un agent antibactérien de synthèse de la classe des fluoroquinolones. Il s’agit de l’énantiomère S(-) de la substance médicamenteuse racémique ofloxacine.
Mécanisme d’action
En tant qu’antibactérien de la classe des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV.
Relation PK/PD
Le degré d’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du ratio de l’aire sous la courbe (ASC) ou de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI).
Mécanisme de résistance
Le principal mécanisme de résistance est lié à une mutation gyr-A ou par-C. On observe in vitro une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.
En raison du mécanisme d’action, il n’y a généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques de la lévofloxacine selon les recommandations comité européen de mesure de sensibilité antimicrobienne (EUCAST) sont proposées ci-dessous. Elles séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistances :
Agent pathogène | Sensible | Résistant |
Enterobacteriacae | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
Pseudomonas spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
Acinetobacter spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
Staphylococcus spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
S.pneumoniae 1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
Streptococcus A,B,C,G | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
H.influenzae M.catarrhalis 2 | ≤ 1 mg/L | > 1 mg/L |
Concentrations critiques non liées à l’espèce 3 | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
1 La valeur critique S/I a été passée de 1,0 à 2,0 pour éviter la division de la distribution CMI sauvage. Les valeurs critiques concernent le traitement à haute dose.
2 Les souches ayant des valeurs de CMI supérieures à la valeur critique S/I sont très rares et à ce jour aucune n’a été signalée. Les tests d’identification et de sensibilité à l’antimicrobien sur ces isolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l’isolat doit être transmis à un laboratoire de référence.
3 Les concentrations critiques non liées à l’espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces n’ayant pas de concentration critique propre à l’espèce et ne doivent pas être utilisées vis à vis d’espèces pour lesquelles des critères d’interprétation restent encore à déterminer.
Spectre antibactérien
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES |
Bactéries aérobies à gram positif Staphylococcus aureus* méticilline-sensible staphylocoques Coagulase-négatifs, streptocoques méticilline-sensibles |
Bactéries aérobies à gram négatif Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Legionella pneumophila * |
Bactéries anaérobies Clostridium perfringens Fusobacterium Prevotella ($) Propionibacterium |
Autres Chlamydophila pneumoniae * Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum |
ESPÈCES POUR LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT POSER PROBLÈME |
Bactéries aérobies à gram positif Enterococcus faecalis * Staphylococcus aureus méticilline-résistant staphylocoques Coagulase-négatifs, méticilline-résistants |
Bactéries aérobies à gram négatif Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens * |
Bactéries anaérobies Peptostreptococcus |
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES |
Bactéries aérobies à gram positif Enterococcus faecium |
Bactéries aérobies à gram négatif Burkholderia cepacia |
Bactéries anaérobies Bacteroides Clostridium difficile |
* L’efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées.
$ : Sensibilité intermédiaire naturelle
Autres informations
Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa peuvent nécessiter un traitement combiné.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La lévofloxacine, administrée par voie orale, est absorbée rapidement et presque totalement, avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 heure. La biodisponibilité absolue est d´environ 100 %. Les aliments ont peu d´effet sur l´absorption de la lévofloxacine.
Distribution
Environ 30-40 % de la lévofloxacine est liée aux protéines sériques. L´administration répétée de 500 mg une fois par jour de lévofloxacine a entraîné une accumulation négligeable. On observe une accumulation modeste mais prévisible de lévofloxacine après des doses de 500 mg deux fois par jour. L´état d´équilibre est atteint en 3 jours.
Pénétration dans les tissus et les liquides de l´organisme
Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire
Les concentrations maximales de lévofloxacine dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire après administration de 500 mg par voie orale ont été de 8,3 µg/g et 10,8 µg/ml, respectivement. Ces concentrations ont été atteintes environ une heure après administration.
Pénétration dans le tissu pulmonaire
Les concentrations maximales de lévofloxacine dans le tissu pulmonaire après administration de 500 mg per os ont été d´environ 11,3 µg/g et ont été atteintes entre 4 et 6 heures après administration. Les concentrations dans les poumons ont été constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.
Pénétration dans le liquide interstitiel
Des concentrations maximales de lévofloxacine d´environ 4,0 et 6,7 µg/ml dans le liquide interstitiel ont été atteintes 2-4 heures après l´administration après trois jours de traitement par 500 mg une ou deux fois par jour, respectivement.
Pénétration dans le liquide céphalo-rachidien
La lévofloxacine pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien.
Pénétration dans le tissu prostatique
Après administration par voie orale de 500 mg de lévofloxacine une fois par jour pendant trois jours, les concentrations moyennes dans le tissu prostatique ont été de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g et 2,0 µg/g respectivement après 2 heures, 6 heures et 24 heures; le ratio moyen concentration prostatique/concentration plasmatique était de 1,84.
Concentration urinaire
Les concentrations urinaires moyennes 8-12 heures après administration d´une seule dose orale de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de lévofloxacine ont été de 44 mg/l, 91 mg/l et 200 mg/l, respectivement.
Biotransformation
La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses principaux métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose excrétée dans l´urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d´inversion chirale.
Elimination
Après administration orale et intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée relativement lentement du plasma (t1/2: 6-8 heures). L´excrétion a lieu principalement par voie rénale (plus de 85 % de la dose administrée).
Il n´y a pas de différence majeure dans la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par voie intraveineuse ou orale, ce qui montre que ces deux voies sont interchangeables.
Linéarité
La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire sur une plage de 50 à 600 mg.
Insuffisant rénal
La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l´insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale est atteinte, l´élimination et la clairance rénales diminuent et la demi-vie d´élimination augmente, comme le montre le tableau ci-dessous:
Clcr [ml/min] | < 20 | 20 - 40 | 50 - 80 | |
ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 | |
t1/2 [h] | 35 | 27 | 9 |
Sujet âgé
Il n´y a pas de différence significative entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet âgé et chez le sujet jeune, sauf celle liée aux différences de clairance de la créatinine.
Différences en fonction du sexe
Les analyses réalisées séparément pour des hommes et des femmes ont montré des différences faibles à marginales de pharmacocinétique de la lévofloxacine en fonction du sexe. Aucun élément n´indique que ces différences liées au sexe ont une pertinence clinique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité de doses répétées
Des études sur un et six mois par gavage ont été réalisées chez le rat et le singe. Les doses ont été de 50, 200, 800 mg/kg/jour et de 20, 80, 320 mg/kg/jour pendant 1 et 6 mois chez le rat et de 10, 30, 100 mg/kg/jour et de 10, 25, 62,5 mg/kg/jour pendant 1 et 6 mois chez le singe.
Les signes de réaction au traitement ont été mineurs chez le rat, avec des effets légers principalement à 200 mg/kg/jour et au-delà: diminution de la prise alimentaire et légère altération des paramètres hématologiques et biochimiques.
Les « doses sans effets toxiques », dans ces études, ont été de 200 et 20 mg/kg/jour après 1 et 6 mois respectivement.
La toxicité après administration orale chez le singe a été minime: perte de poids à 100 mg/kg/jour, avec salivation, diarrhées et diminution du pH urinaire chez certains animaux à cette dose. Aucune toxicité n´a été observée au cours de l´étude de 6 mois. Il en a été conclu que les doses sans effets toxiques étaient de 30 et 62,5 mg/kg/jour après 1 et 6 mois respectivement.
Il en a été conclu que les doses sans effets toxiques dans les études de six mois étaient de 20 et 62,5 mg/kg/jour chez le rat et le singe respectivement.
Effets sur la reproduction
La lévofloxacine n´a pas altéré la fertilité ni les performances de reproduction du rat à des doses orales atteignant 360 mg/kg/jour ni à des doses intraveineuses atteignant 100 mg/kg/jour.
La lévofloxacine n´a pas été tératogène chez le rat à des doses orales atteignant 810 mg/kg/jour, ni à des doses intraveineuses atteignant 160 mg/kg/jour. Aucun pouvoir tératogène n´a été observé lorsque les lapins ont reçu par voie orale une dose atteignant 50 mg/kg/jour ou par voie intraveineuse une dose atteignant 25 mg/kg/jour.
La lévofloxacine n´a pas eu d´effet sur la fertilité et son seul effet sur les fœtus a été un retard de maturation résultant de la toxicité maternelle.
Génotoxicité
La lévofloxacine n´a pas produit de mutation génétique dans les cellules bactériennes ni mammifères mais a produit des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL) in vitro à des concentrations supérieures ou égales à 100 µg/ml, en l´absence d´activation métabolique. Les tests in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d´ADN, dominant létal) n´ont révélé aucun potentiel génotoxique.
Potentiel phototoxique
Des études réalisées sur la souris après administration orale et intraveineuse ont montré que la lévofloxacine n´a une activité phototoxique qu´à des doses très élevées. Un test de photomutagénicité n´a révélé aucun potentiel génotoxique de la lévofloxacine, qui a par ailleurs réduit le développement tumoral dans un test de photocarcinogénicité.
Potentiel carcinogène
Aucune indication de potentiel carcinogène n´a été détectée au cours d´une étude de deux ans réalisée chez le rat recevant 0, 10, 30 et 100 mg/kg/jour.
Toxicité articulaire
Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a eu des effets sur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez le rat et le chien. Ces résultats ont été plus marqués chez les animaux jeunes.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé:
Povidone (K30), crospovidone type B, cellulose microcrystalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage:
Hypromellose (E 5), talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur
5, 7, 10, 14 ou 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium)
5, 7, 10, 14 ou 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d´exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB
TORSGATAN 11
SE-111 23 STOCKHOLM
SUEDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 418 606-5 ou 34009 418 606 5 2: 5 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 418 607-1 ou 34009 418 607 1 3: 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 418 608-8 ou 34009 418 608 8 1: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 279 059-0 ou 34009 279 059 0 2: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 418 609-4 ou 34009 418 609 4 2: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 418 610-2 ou 34009 418 610 2 4: 5 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
· 418 611-9 ou 34009 418 611 9 2: 7 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
· 418 612-5 ou 34009 418 612 5 3: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
· 279 060-9 ou 34009 279 060 9 1: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
· 418 613-1 ou 34009 418 613 1 4: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I