RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 01/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE ACTAVIS 500 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Metformine ................................................................................................................................. 390,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de metformine .................................................................................. 500,00 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé..

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2 chez l´adulte, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l´exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l´équilibre glycémique. METFORMINE ACTAVIS 500 mg peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d´autres antidiabétiques oraux ou avec l´insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d´administration

En monothérapie ou en association avec d´autres antidiabétiques oraux:

· La posologie initiale usuelle est d´un comprimé 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas. Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie.
Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d´améliorer la tolérance gastro-intestinale.
La dose maximale recommandée de metformine est 3 grammes par jour.

· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d´arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l´insuline:

La metformine et l´insuline peuvent être associées afin d´obtenir un meilleur contrôle glycémique.

La posologie initiale usuelle de metformine est d´un comprimé 2 à 3 fois par jour, et l´insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.

Sujet âgé: compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir 4.4).

Enfant: en l´absence de données, METFORMINE ACTAVIS 500 mg ne doit pas être administré chez l´enfant.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine ou à l´un des excipients.

· Diabète acidocétosique, précoma diabétique.

· Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/mn).

· Affections aiguës susceptibles d´altérer la fonction rénale, telles que:

o déshydratation,

o infection grave,

o choc.

· Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que:

o insuffisance cardiaque ou respiratoire,

o infarctus du myocarde récent,

o choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Fonction rénale

Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la clairance de la créatinine (qui peut être estimée à partir des taux sériques de créatinine à l´aide de la formule de Cockcroft et Gault) doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement:

· au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,

· au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.

Chez le sujet âgé, la survenue d´une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s´altérer, comme par exemple lors de la mise en place d´un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu´au début d´un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Administration de produits de contraste iodés

L´administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d´explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l´examen, pour n´être réintroduite que 48 heures après, et après s´être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.5).

Intervention chirurgicale

Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, et ne doit en règle générale être repris que 48 heures après l´intervention.

Autres précautions

· Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de l´apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypo-calorique.

· Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

· La metformine administrée seule ne provoque jamais d´hypoglycémie. Cependant, des précautions doivent être observées lorsqu´elle est utilisée en association avec l´insuline ou avec d´autres antidiabétiques oraux (comme les sulfamides hypoglycémiants ou les méglitinides).

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations déconseillées

+ Alcool

L´intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque majoré d´acidose lactique, en particulier en cas de:

· jeûne ou dénutrition, insuffisance hépatique.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l´alcool.

+ Produits de contraste iodés

Survenue éventuelle d´une insuffisance rénale, liée à l´injection intravasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque augmenté d´acidose lactique

La metformine doit être suspendue avant ou au moment de l´examen, pour n´être réintroduite que 48 heures après, et seulement après s´être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2, et les diurétiques:

Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2, et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque (notamment les diurétiques de l´anse qui peuvent augmenter le risque d´acidose lactique en raison de leur potentiel à réduire la fonction rénale). Il convient d´en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de l´antidiabétique au cours du traitement par l´autre médicament, et après son arrêt.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru d´anomalies congénitales et de mortalité périnatale.

Le nombre limité de données sur l´utilisation de la metformine chez la femme enceinte n´indique pas une augmentation du risque d´anomalies congénitales. Les études chez l´animal n´ont pas montré d´effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l´accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu´une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d´utiliser l´insuline pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de réduire les risques de malformations fœtales induites par des glycémies anormales.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n´a été observé chez le nouveau né et le nourrisson allaité. Cependant, les données disponibles étant limitées, l´allaitement n´est pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision de poursuivre ou non l´allaitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de l´allaitement et du risque potentiel d´effets indésirables pour l´enfant.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n´a pas été affectée par l´administration de doses de metformine allant jusqu´à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l´homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

METFORMINE ACTAVIS en monothérapie n´entraîne pas d´hypoglycémie, et n´a donc pas d´effet sur l´aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Par contre, en association avec d´autres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline, méglitinides), il convient d´attirer l´attention du patient sur les risques de survenue d´hypoglycémie.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d´appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose de metformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d´augmenter progressivement les doses.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par la metformine. La fréquence est définie de la manière suivante: très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1000, < 1/100, rare: ≥ 1/10 000, < 1/1000; très rare: < 1/10 000.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: acidose lactique (voir rubrique 4.4)

Diminution de l´absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors d´un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d´envisager une telle étiologie lorsqu´un patient présente une anémie mégaloblastique.

Affections du système nerveux

Fréquent: perturbation du goût.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d´appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l´instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d´administrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d´améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très rare: cas isolés d´anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l´arrêt du traitement par la metformine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Population pédiatrique

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques menées dans une population pédiatrique d´effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Il n´a pas été observé d´hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g.

Toutefois, une acidose lactique est survenue dans ces conditions. Un surdosage important de metformine ou l´existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique.

L´acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l´élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIDIABETIQUES ORAUX, BIGUANIDES, Code ATC: A10BA02.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d´insuline, et par conséquent ne provoque pas d´hypoglycémie.

La metformine peut agir par l´intermédiaire de trois mécanismes:

· en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse.

· Au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l´insuline, en favorisant la captation et l´utilisation périphérique du glucose.

· Enfin, en retardant l´absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT).

Chez l´homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d´études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides.

Efficacité clinique:

L´étude prospective randomisée UKPDS a permis d´établir le bénéfice à long terme d´un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2.

L´analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré:

· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années- patients), p=0,0034;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements pour 1000 années -patients, régime seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021);

· Une réduction significative du risque absolu d´infarctus du myocarde: metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n´a pas été démontré.

Dans le diabète de type 1, l´association de la metformine avec l´insuline a été utilisé chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association n´a pas été formellement démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration par voie orale d´un comprimé de chlorhydrate de metformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en 2,5 heures (tmax) environ.

La biodisponibilité absolue d´un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d´environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l´absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l´absorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l´état d´équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n´ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.

L´alimentation diminue et ralentit légèrement l´absorption de la metformine. Après administration d´une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l´AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen est compris entre 63 et 276 l.

Métabolisme

La metformine est excrétée dans l´urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n´a été identifié chez l´homme.

Elimination

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d´élimination terminale est d´environ 6,5 heures.

En cas d´altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d´élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité précliniques, basées sur des études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité, le pouvoir cancérigène, et la toxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun risque particulier pour l´homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (AVICEL - PH 102), amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, amidon de maïs, eau purifiée

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

90 comprimés en flacon (PE)

30, 50 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACTAVIS FRANCE

CENTRE D´AFFAIRES LA BOURSIDIERE

92357 LE PLESSIS ROBINSON CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 352 190-0 ou 34009 352 190 0 8: 90 comprimés en flacon (PE).

· 377 343-5 ou 34009 377 343 5 6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 352 191-7 ou 34009 352 191 7 6: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 388 401-1 ou 34009 388 401 1 7: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.