RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/10/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIKACINE MYLAN 500 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate d´amikacine ...................................................................................................................... 667,50 mg

Quantité correspondant à amikacine base ...................................................................................... 500,00 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l´activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l´amikacine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l´éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

· En monothérapie, elles sont limitées aux infections à bacille Gram négatif définis comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.

· L´association de l´amikacine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leur manifestations:

o rénales, urologiques et génitales;

o septicémiques et endocarditiques;

o méningées (en y adjoignant un traitement local);

o respiratoires;

o cutanées (staphylococcie cutanée maligne de la face);

o articulaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l´utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d´administration

Posologie

· Chez le sujet aux fonctions rénales normales
Voie intramusculaire
Adultes et enfants
15 mg/kg et par jour pouvant être répartis en:

o 15 mg/kg, une fois par jour;

o 7,5 mg/kg, deux fois par jour;

o 5 mg/kg, trois fois par jour.

Nourrissons
15 mg/kg/jour, sous contrôle des concentrations sériques de l´antibiotique
En cas d´infection urinaire non compliquée, la posologie peut être réduite de moitié.
Voie I.V. (perfusion intraveineuse lente)

o L´AMIKACINE NE DOIT PAS ETRE ADMINISTREE PAR VOIE INTRAVEINEUSE DIRECTE.

o L´amikacine doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium ou de glucosé isotonique à raison de 500 mg pour 200 ml de solution.

o La perfusion doit être administrée durant une période d´une heure.

Adultes et enfants
La dose quotidienne est la même qu´en cas d´administration par la voie intramusculaire. Elle est également répartie en 2 ou 3 prises.
Nourrissons
15 mg/kg/jour, sous contrôle des taux sériques de l´antibiotique.
Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu´il était possible, pour la même posologie quotidienne de réduire le nombre d´administrations. Classiquement, le nombre d´injection était de 3 par jour, notamment pour les posologies maximum, parfois de 2 par jour. L´expérience acquise indique qu´en général le nombre d´injection est de 2 voire une seule par jour.
La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion courte):

o chez les patients de moins de 65 ans,

o chez les patients à fonction rénale normale,

o lorsque le traitement n´excède pas 10 jours,

o en l´absence de neutropénie,

o à l´exclusion des infections à germes Gram positif,

o pour des infections à germes Gram négatif, à l´exclusion des Pseudomonas et des Serratia.

Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q. 8 heures).
Dans les autres cas, l´administration bi-quotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l´insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.
Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 5 µg/ml indique que le rythme d´administration choisi est adapté aux capacités d´épuration du patient.
En cas d´infection gravissime, la dose journalière peut être portée exceptionnellement à 1,50 g chez l´adulte, et la surveillance des fonctions rénale et auditive doit être renforcée.
D´une façon générale, la dose totale par traitement ne devrait pas dépasser 15 g.
Voie sous-cutanée
L´amikacine peut être administrée par voie sous-cutanée à la même posologie que pour la voie intramusculaire.
Voie intra-rachidienne
L´amikacine peut être administrée par voie intrarachidienne à la posologie de 0,5 mg/kg, à raison d´une injection toutes les 48 heures, répétée 3 à 4 fois après stérilisation du liquide.

· Chez l´insuffisant rénal
Il est indispensable de procéder à un ajustement de la posologie, de surveiller de façon régulière, les fonctions rénale, cochléaire et vestibulaire, et de pratiquer, dans toute la mesure du possible, des dosages sériques de contrôle.
Les valeurs de la créatinine sérique ou de la clairance de la créatinine endogène sont les meilleurs tests pour apprécier l´état de la fonction rénale et procéder à une adaptation de la posologie.
Pratiquement, on commencera par une dose de charge de 7,5 mg/kg que l´on répétera, en sachant que l´intervalle de temps T´ entre chaque injection sera égal à 3 T ½, la valeur de T ½ étant donnée par la relation:
T½ (heure) = 0,3 x Cr mg/l,
par exemple, pour une créatininémie à 40 mg/l, on aura:
T½ (heure) = 0,3 x 40 = 12 heures,
T´ = 3 T½ = 3 x 12 = 36 heures.
Si T´ supérieure à 40 heures, changer de schéma et faire demi-dose toutes les T½.

· Chez l´hémodialysé
Après une dose de charge de 5 à 7,5 mg/kg, déterminer les doses à administrer après chaque séance, en tenant compte des concentrations sériques.

Mode d´administration

Dissoudre le contenu d´un flacon de 500 mg dans 4 ml d´eau pour préparations injectables.

La solution reconstituée peut présenter une légère coloration jaune qui ne correspond pas à une perte d´activité du produit.

Perfusion intraveineuse.

Les perfusions suivantes peuvent être utilisées à raison de 500 mg pour 200 ml de solution:

· Solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 %.

· Solution glucosée isotonique à 5 %.

· Solution glucosée à 10 %.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

· Allergie aux antibiotiques de la famille des aminoglycosides,

· Myasthénie.

L´administration simultanée d´un autre aminoside est contre-indiquée.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec la Polymyxine par voie parentérale ou la toxine botulinique (voir rubrique 4.5).

L´utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

· La néphrotoxicité et l´ototoxicité de l´amikacine imposent les précautions d´emploi suivantes:

o En cas d´insuffisance rénale, n´utiliser l´amikacine qu´en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de !a créatinine (voir rubrique 4.2). Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les concentrations sériques de l´antibiotique seront contrôlées, dans la mesure du possible.

o Compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l´ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.

o Eviter d´associer l´amikacine aux diurétiques très actifs et, en général à tout produit ototoxique ou néphrotoxique.

· L´amikacine doit être utilisée avec précaution chez les sujets porteurs d´anomalies vestibulaire et cochléaire.

· En cas d´intervention chirurgicale, informer l´anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations contre-indiquées

+ Aminosides en administration simultanée

Risque accru de néphrotoxicité et d´ototoxicité.

Associations déconseillées

+ Polymyxine (voie parentérale)

Addition des effets néphrotoxiques. A n´utiliser en association que sous surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

+ Toxine botulinique

Risque d´augmentation des effets de la toxine botulinique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Céfalotine

L´augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ Curarisants

Potentialisation des curares lorsque l´antibiotique est administré par voie parentérale et/ ou péritonéale avant, pendant ou après l´agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d´anesthésie.

+ Diurétiques de l´anse (bumétanide et furosémide)

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous surveillance de l´état d´hydratation, des fonctions rénales et cochléo-vestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l´aminoside.

Associations à prendre en compte

+ Aminosides en administration successive

Prendre en compte le risque d´ototoxicité cumulative (voie locale ou voie générale).

+ Amphotéricine B

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l´INR:

De nombreux cas d´augmentation de l´activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l´âge et l´état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l´INR. Cependant, certaines classes d´antibiotiques sont davantage impliquées: il s´agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L´utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d´un risque potentiel d´ototoxicité et de néphrotoxicité fœtales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d´atteinte cochléo-vestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d´une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l´enfant. En conséquence, l´allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d´interrompre l´allaitement.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Néphrotoxicité: ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d´insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés, des altérations rénales antérieures, des troubles de l´hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

· Ototoxicité: ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d´atteinte cochléo-vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée de traitement, une insuffisance rénale préexistante, ou par des associations à des produits ototoxiques.

· Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l´arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage ou de réactions toxiques, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale permettra une élimination accélérée de l´amikacine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la famille des aminosides.

(J: anti-infectieux)

SPECTRE D´ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 8 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d´informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d´infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu´une orientation sur les probabilités de la sensibilité d´une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* Dans certaines indications, l´amikacine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies, endocardites). Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à l´amikacine (30 – 80 % des souches).

** La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l´ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Administration intra-musculaire:

· Chez le sujet aux fonctions rénales normales, une injection I.M de 7,5 mg/kg (500 mg chez l´adulte) donne un pic sérique de 20 µg/ml au bout d´une heure.

Administration intra-veineuse:

· Chez le sujet aux fonctions rénales normales, l´administration d´un dose de 7,5 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/ml à la fin de la perfusion.

· Chez le volontaire sain, l´administration d´une dose de 15 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d´environ 77 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 47 µg/ml et 1 µg/ml, 1 heure et 12 heure après.

· Chez les sujets âgés présentant une clairance moyenne de la créatinine de 64 ml/mn, l´administration d´une dose de 15 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 5,4 µg/ml et 1,3 µg/ml, 12 heures et 24 heures après.

Lors d´études à doses multiples aucun phénomène d´accumulation n´a été montré chez les sujets à fonction rénale normale ayant reçu des doses uniques et quotidiennes de 15 à 20 mg/kg.

· La demi-vie est en moyenne de deux heures.

· Le volume apparent de distribution est de 24 litres soit 28 % du poids corporel.

· Après injection parentérale, l´amikacine diffuse rapidement dans l´organisme:

o On note un passage d´environ 10 à 20 % de la concentration sérique à travers les méninges saines, pourcentage qui peut atteindre 50 % lorsque les méninges sont enflammées.

o L´amikacine se retrouve également à des taux thérapeutiques dans la cavité péritonéale, le liquide pleural et les sécrétions bronchiques (10 à 20 % des taux sériques).

· La diffusion à travers la barrière placentaire est importante. Des concentrations atteignant 20 % des concentrations maternelles ont été trouvées dans le sang fœtal et le liquide amniotique.

· La liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

Excrétion

· L´élimination de l´amikacine se fait essentiellement par voie rénale et sous forme active (filtration glomérulaire). Plus de 90 % de la dose injectée est retrouvée dans les urines de 24 heures. Pour une dose de 7,5 mg/kg on obtient un taux urinaire d´environ 800 µg/ml dans les urines de 6 heures.

· Parallèlement à cette élimination urinaire, il existe une faible élimination biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

Il est conseillé de ne pas mélanger l´amikacine avec d´autres médicaments dans la même seringue ou le même flacon de perfusion.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C, à l´abri de la lumière.

La solution reconstituée est stable 24 heures à une température inférieure à 25°C ou 10 jours à une température comprise entre 2 et 8°C (au réfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyl). Boîte de 20.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allee des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 568 103 9 0 : poudre en flacon (verre). Boîte de 20.

· 34009 300 333 0 2 : 20 flacon(s) en verre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.