RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 15/02/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMISULPRIDE EG 400 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amisulpride ..................................................................................................................................... 400 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé de couleur blanche à blanc cassé, ovoide avec une barre de sécabilité.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMISULPRIDE EG est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.

4.2. Posologie et mode d´administration

De façon générale, si la dose quotidienne est = 400 mg l´administration se fera en une prise, au-delà de 400 mg, l´administration se fera en 2 prises par jour.

Episodes négatifs prédominants

La posologie recommandée est de 50 à 300 mg/j. Les posologies seront adaptées individuellement. La posologie optimale se situe autour de 100 mg par jour.

Episodes mixtes avec symptômes positifs et négatifs

Au début du traitement, la posologie sera celle permettant de contrôler les symptômes positifs, soit 400 à 800 mg par jour. Puis la posologie sera adaptée individuellement en fonction de la réponse du patient, afin d´obtenir la dose minimale efficace.

Episodes psychotiques aigus

Au début du traitement,

· il est possible de commencer par voie IM pendant quelques jours à une dose maximale de 400 mg/jour puis relais par la voie orale,

· la posologie recommandée par voie orale est de 400 à 800 mg, la posologie maximale ne devra pas dépasser 1200 mg.

Par la suite,

· la posologie est maintenue ou adaptée en fonction de la réponse du patient.

Dans tous les cas, la posologie du traitement d´entretien sera établie individuellement avec la dose minimale efficace.

Insuffisance rénale:

En raison de l´élimination rénale de l´amisulpride, la posologie chez l´insuffisant rénal devra être réduite de moitié chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr) est comprise entre 30 et 60 ml/min. et au tiers chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.

En l´absence de données chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (Clcr < 10 ml/min.), l´amisulpride est contre-indiqué (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Insuffisance hépatique:

L´amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n´est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants:

· Hypersensibilité connue à l´amisulpride ou à tout autre constituant du produit.

· Des accidents hypertensifs graves ont été signalés chez les porteurs de phéochromocytome avec des médicaments antidopaminergiques dont certains benzamides. Il est donc prudent de s´abstenir de prescrire ce produit chez les porteurs, connus ou suspectés, de phéochromocytome.

· Enfants de moins de 15 ans, en l´absence de données cliniques concernant cette classe d´âge.

· Allaitement.

· Tumeur prolactino-dépendante connue ou suspectée par exemple adénome hypophysaire à prolactine et cancer du sein.

· Insuffisance rénale sévère (Clcr <10 ml/min.).

· En association avec:

o le sultopride,

o les agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirole, sélégiline) en dehors du cas du patient parkinsonien.
(voir rubrique 4.5 Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Mises en garde spéciales

Syndrome malin

Comme avec les autres neuroleptiques, la survenue d´un syndrome malin (hyperthermie, rigidité musculaire, troubles neurovégétatifs, altération de la conscience, augmentation des CPK) est possible. En cas d´hyperthermie, en particulier avec des doses journalières élevées, tout traitement antipsychotique doit être interrompu.

Allongement de l´intervalle QT

L´amisulpride prolonge de façon dose-dépendante l´intervalle QT. Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire grave à type de torsades de pointes est majoré par l´existence d´une bradycardie, d´une hypokaliémie, d´un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l´intervalle QTc).

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s´assurer avant toute administration de l´absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme:

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l´intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d´entraîner une bradycardie marquée (<55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l´intervalle QTc.

Il est recommandé d´effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités au long cours par un neuroleptique.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d´emploi

En raison de l´élimination rénale du produit, il est recommandé de réduire la posologie chez l´insuffisant rénal (voir rubrique 4.2). Il n´y a pas de donnée chez l´insuffisant rénal grave (voir rubrique 4.3).

Les neuroleptiques sont connus pour diminuer le seuil épileptogène. Les patients ayant des antécédents de crises convulsives doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.

Prudence chez les sujets âgés, en raison de leur importante sensibilité (sédation et hypotension).

Prudence chez les parkinsoniens où le produit ne sera employé que si le traitement neuroleptique est indispensable.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations contre-indiquées

+ Agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirole, sélégiline) en dehors du cas du patient parkinsonien

Antagonisme réciproque de l´agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

En cas de syndrome extrapyramidal induit par le neuroleptique, ne pas traiter par agoniste dopaminergique mais utiliser un anticholinergique (voir rubrique 4.3).

+ Sultopride (benzamide neuroleptique)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Médicaments pouvant induire des torsades de pointes: antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol), autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, spiramycine IV, mizolastine, vincamine IV...

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si possible interrompre le traitement non anti-infectieux provoquant les torsades de pointes. Si l´association ne peut être évitée, contrôler d´abord l´intervalle QT et surveiller de façon continue l´ECG (voir rubrique 4.4).

+ Alcool

Majoration par l´alcool de l´effet sédatif des neuroleptiques.

L´altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l´utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l´alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirole, sélégiline) chez le patient parkinsonien

Antagonisme réciproque de l´agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

L´agoniste dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques.

En cas de nécessité d´un traitement par neuroleptiques chez les parkinsoniens traités par agonistes dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu´à l´arrêt (l´arrêt brutal des dopaminergiques expose à un risque de syndrome malin des neuroleptiques).

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Médicaments bradycardisants (antagonistes du calcium bradycardisants: diltiazem, vérapamil; bêta-bloquants sauf sotalol (voir associations déconseillées); clonidine; guanfacine; méfloquine; digitaliques, anticholinestérasiques: donézépil, rivastigmine, tacrine, ambémonium, galantamine, pyridostigmine, néostigmine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes, tétracosactide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d´administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs (tous):

Effet antihypertenseur et risque d´hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Autres dépresseurs du système nerveux central:

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution); barbituriques; benzodiazépines; anxiolytiques autres que benzodiazépines; hypnotiques; neuroleptiques; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine); antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; autres: baclofène, thalidomide, pizotifène.

Majoration de la dépression centrale. L´altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l´utilisation de machines.

+ Bêtabloquants chez l´insuffisant cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol):

Effets vasodilatateurs et risque d´hypotension, en particulier hypotension orthostastique (effet additif).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l´animal n´ont pas mis en évidence d´effet tératogène. En l´absence d´effet tératogène chez l´animal, un effet malformatif dans l´espèce humaine n´est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l´espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l´animal au cours d´études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n´existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l´amisulpride lorsqu´il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l´amisulpride pendant la grossesse.

Allaitement

En l´absence de données sur le passage dans le lait maternel, l´allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L´attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l´emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Troubles du système nerveux central

Fréquents:

· Insomnie, anxiété, agitation,

· Des symptômes extrapyramidaux (tremblements, hypertonie, hypersalivation, akathisie, hypokinésie) peuvent apparaître. Ces symptômes sont généralement modérés aux posologies d´entretien et partiellement réversibles, sans arrêt de AMISULPRIDE EG, avec un traitement antiparkinsonien anticholinergique.
La fréquence des symptômes extrapyramidaux qui sont dose dépendants, est très faible chez les patients recevant des doses entre 50 et 300 mg/j dans le traitement des symptômes déficitaires prédominants. Dans les études, les patients traités par l´amisulpride ont présenté une plus faible incidence de symptômes extrapyramidaux que les patients traités par l´halopéridol.

Occasionnellement:

· somnolence diurne.

Très rarement:

· Une dystonie aiguë (torticolis spasmodique, crises oculogyres, trismus...) peut apparaître. Elle est réversible sans arrêt du traitement sous l´effet d´un antiparkinsonien anticholinergique.

· Des dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires de la langue et/ou du visage ont été rapportées, surtout après administration prolongée.
Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.

· Des cas de crises convulsives.

· Des cas de syndrome malin (voir rubrique 4.4).

Troubles endocriniens et métaboliques

Fréquents:

· Augmentation de la prolactinémie réversible à l´arrêt du traitement, pouvant entraîner au plan clinique: galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie, tension mammaire, impuissance, frigidité.

· Prise de poids.

Troubles gastro-intestinaux

Occasionnellement:

· constipation, nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Troubles cardiaques

Très rarement:

· Des cas d´hypotension et de bradycardie.

· Des cas d´allongements de l´intervalle Q.T., et de très rares cas de torsades de pointes ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Troubles hépatiques

Très rarement:

· Des élévations des enzymes hépatiques et principalement des transaminases ont été rapportées. Troubles généraux

Très rarement:

· des réactions allergiques

4.9. Surdosage

A ce jour, les données concernant le surdosage aigu avec l´amisulpride sont limitées. Les signes et symptômes qui ont été rapportés résultaient généralement d´une augmentation des effets pharmacologiques du médicament, se traduisant au plan clinique par: somnolence, sédation, coma, hypotension et symptômes extrapyramidaux.

Il n´existe pas d´antidote spécifique connu à l´amisulpride. En cas de surdosage aigu, l´association à d´autres médicaments doit être recherchée et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre:

· Surveillance étroite des fonctions vitales.

· Surveillance cardiaque sous monitorage (risque d´allongement de l´intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu´à rétablissement du patient.

· En cas d´apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être administré.

· L´amisulpride étant faiblement dialysable, l´hémodialyse a un intérêt limité pour éliminer le produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:ANTIPSYCHOTIQUES, Code ATC:N05AL05.

(N: Système Nerveux Central).

L´amisulpride est un antipsychotique, de la classe des benzamides substitués.

Son profil pharmacodynamique se caractérise par une affinité sélective et prédominante sur les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 du système limbique. L´amisulpride n´a pas d´affinité pour les récepteurs sérotoninergiques et pour d´autres neurorécepteurs de type histaminiques, cholinergiques et adrénergiques.

A fortes doses, dans les études effectuées chez l´animal, l´amisulpride bloque préférentiellement les neurones dopaminergiques du système méso-limbique comparés à ceux du système striatal. Cette affinité spécifique pourrait expliquer les effets antipsychotiques prédominants de l´amisulpride comparés à ses effets extrapyramidaux.

A faibles doses, l´amisulpride bloque préférentiellement les récepteurs présynaptiques dopaminergiques D2/D3, ce qui pourrait expliquer son action sur les symptômes négatifs.

Dans une étude contrôlée en double aveugle versus halopéridol incluant 191 patients schizophrènes aigus, l´amisulpride a été associé à une amélioration de la symptomatologie négative secondaire significativement supérieure au comparateur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chez l´homme, l´amisulpride présente deux pics d´absorption: un premier atteint rapidement une heure après la prise et un second atteint trois ou quatre heures après l´administration.

Les taux plasmatiques correspondants sont respectivement de 39 ± 3 et 54 ± 4 ng/ml après l´administration d´une dose de 50 mg.

Le volume de distribution est de 5,8 l/kg. Le taux de fixation aux protéines est faible (16 %) et ne laisse pas envisager d´interactions médicamenteuses, au niveau de la fixation aux protéines plasmatiques. La biodisponibilité absolue est de 48%.

L´amisulpride est faiblement métabolisé: deux métabolites inactifs ont été identifiés et représentent 4% de la quantité totale éliminée.

Après administration répétée, l´amisulpride ne s´accumule pas et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés.

Le demi-vie d´élimination est d´environ 12 heures après une administration orale.

L´amisulpride est éliminée sous forme inchangée dans les urines. 50 % de la dose administrée par voie I.V. sont éliminés dans les urines, principalement au cours des premières 24 heures (90 % de l´excrétion urinaire).

La clairance rénale est de l´ordre de 330 ml/min.

Un repas riche en glucides abaisse significativement l´ASC, le Tmax et la Cmax de l´amisulpride, tandis qu´un repas riche en graisses ne modifie pas ces paramètres, l´influence de ces résultats lors du traitement par amisulpride n´est pas connue.

Insuffisance hépatique

L´amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n´est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

La demi-vie d´élimination n´est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux tandis que la clairance totale est réduite d´un facteur 2,5 à 3.

L´ASC de l´amisulpride est multipliée par 2 chez les patients atteints d´insuffisance rénale légère et de presque 10 fois en cas d´insuffisance rénale modérée.

L´expérience est toutefois limitée et il n´existe pas de données disponibles pour des doses supérieures à 50 mg.

L´amisulpride est faiblement dialysable.

Sujet âgé

Les données de pharmacocinétiques disponibles chez le sujet âgé de plus de 65 ans montrent une augmentation de 10 à 30% de Cmax, T½ et ASC après une prise unique de 50 mg.

Aucune donnée n´est disponible après des prises répétées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique de l´amisulpride est dominé par les effets pharmacologiques de la molécule. Aucun organe cible ne semble être révélé par les études de toxicité après administration répétée. La molécule est dépourvue de pouvoir tératogène et génotoxique. Les études de cancérogénèse mettent en évidence des tumeurs hormonodépendantes chez les rongeurs. Elles sont sans pertinence clinique chez l´homme.

Une diminution de la fertilité liée aux propriétés pharmacologiques du produit (effets médiés par la prolactine) a été observée chez l´animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline, méthylcellulose (E461), stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage: EUDRAGIT E100, talc, dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium, macrogol 6000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

30, 60 ou 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

"LE QUINTET" - BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 367 279-2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 367 280-0: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 566 243-8: 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.